补体系统在多种肾小球疾病中发挥关键的致病作用，这些疾病包括C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、膜性肾病（PMN）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）和狼疮性肾炎（LN）。近年来，针对补体系统的创新疗法不断发展，一些已经获得批准，另一些则在临床开发的后期阶段。本文回顾了补体系统在肾小球疾病中的作用机制，并探讨了补体靶向治疗的潜在益处和挑战。
补体系统的基本概述及其在肾小球疾病中的相关性
补体系统由经典、凝集素和替代三条途径组成，包含30余种可溶性和细胞膜结合的蛋白质，以级联反应方式运作。经典途径由免疫复合物（IgG或IgM）、C反应蛋白等结合C1q启动，形成C3转化酶（C4bC2b）；凝集素途径通过识别病原体表面碳水化合物结构启动，生成相同的C3转化酶。替代途径在血浆中持续低水平激活，C3自发水解生成C3a和C3b；C3b在激活表面与因子B结合并被因子D裂解后形成替代途径的C3转化酶（C3bBb）。这三条途径均在C3处汇合，通过C3转化酶裂解C3生成C3a（趋化因子）和C3b（调理素），C3b还可形成C5转化酶并裂解C5生成C5a和C5b，最终形成膜攻击复合物（MAC，C5b-9），引发细胞裂解及局部炎症。
补体系统在肾小球疾病中的激活机制多种多样，包括免疫复合物介导的经典途径激活、未结合的免疫球蛋白直接激活、基因突变引起的替代途径失调或产生对补体成分的自身抗体（如C3肾炎因子）。不同肾小球疾病中活跃的补体途径及活化程度存在显著差异，使得个体化的补体靶向治疗具有潜在价值。
补体靶向疗法的发展和挑战
针对补体的靶向疗法已迅速发展，当前研究的药物包括单克隆抗体（mAb）、小分子抑制剂和小干扰RNA（siRNA）等。相比传统的广泛免疫抑制剂，补体靶向疗法能够精确抑制关键的致病通路，有望减少对糖皮质激素的依赖。然而，补体系统在微生物防御、清除死亡细胞和清除免疫复合物等方面具有重要生理功能，补体抑制可能增加感染风险（如使用eculizumab增加脑膜炎球菌感染风险）或诱发系统性红斑狼疮样疾病。此外，补体靶向药物价格高昂，尤其是单克隆抗体的生产成本，使其在很多国家的使用受到限制。
补体在各种肾小球疾病中的作用及靶向疗法
1. C3肾小球病（C3G）
C3G是一种罕见疾病，以C3在肾小球中的显著沉积为特征，主要由替代途径的失调引起。C3G包括C3肾小球肾炎（C3GN）和致密沉积病（DDD），两者均表现为补体的异常沉积。C3G的病因包括C3或C5转化酶的自身抗体（C3或C5肾炎因子）以及约20%的基因突变。补体失调导致C3片段在肾小球的沉积，引发炎症并破坏肾小球滤过屏障，进而引起蛋白尿和肾功能下降。尽管C3G的治疗主要依赖支持性治疗，创新的靶向疗法已显示出希望，包括Iptacopan（因子B抑制剂）、Pegcetacoplan（C3抑制剂）等。其中Iptacopan在II期研究中显著降低了蛋白尿，并在III期研究中进一步验证其疗效。
2. IgA肾病（IgAN）
IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，其发病机制涉及糖基化缺陷的IgA1（GdIgA1）在肾小球系膜沉积，触发补体系统的替代和凝集素途径。IgAN的补体活化表现为90%以上患者出现C3共沉积，伴随替代途径成分如properdin和因子H。临床研究发现低C3水平及较高的GdIgA1/C3比值预示较差的肾预后。创新疗法包括Narsoplimab（MASP-2抑制剂）和Iptacopan（因子B抑制剂）在II期研究中表现出良好的蛋白尿控制效果，部分患者的肾功能得到稳定。IgAN中的补体活化途径在患者间可能差异显著，因此将来的治疗可能需要基于个体化的补体分析结果。
3. 膜性肾病（PMN）
PMN主要由针对足细胞抗原的IgG4类自身抗体介导，激活凝集素和替代途径而非经典途径。研究表明，补体成分的沉积如C3和MAC与蛋白尿的发生密切相关。现有的B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）在部分患者中可缓解症状，但补体靶向治疗（如Iptacopan和BCX9930）可能为PMN的治疗提供更迅速的蛋白尿控制手段，目前正在II期研究中评估其有效性。
4. 抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）
AAV是一类自身免疫性血管炎，以中性粒细胞对小血管的损伤为特征，C5a在中性粒细胞激活和血管损伤中起关键作用。C5a和其受体（C5aR）成为AAV治疗的有效靶点。Avacopan（C5aR抑制剂）在III期ADVOCATE研究中，显示其能够替代糖皮质激素作为AAV的诱导治疗，且在12个月内显示出优于激素的缓解效果，并减少了激素相关毒性。Avacopan已获得FDA和EMA批准用于AAV的治疗。
5. 狼疮性肾炎（LN）
LN的发病机制复杂，涉及免疫复合物沉积、经典补体途径的激活以及替代途径的放大。虽然补体在LN中既有致病作用又有保护作用（如清除免疫复合物和细胞碎片），补体靶向疗法如Ravulizumab（C5抑制剂）和Narsoplimab（MASP-2抑制剂）在LN中表现出潜在疗效。特别是针对小鼠模型的研究表明C5抑制剂可通过阻断C5a和MAC的形成来减少炎症反应，这在临床研究中具有进一步探索的价值。
结论
本文详细回顾了补体系统在各种肾小球疾病中的致病作用及其靶向治疗进展。补体靶向疗法为难治性肾小球疾病提供了新的治疗选择。然而，补体系统的复杂性及其个体化差异意味着有效的无创标志物对于监测补体活性、优化治疗方案和评估疗效尤为重要。随着补体靶向疗法的不断发展和临床试验的深入，未来有望为患者提供更加安全和有效的治疗选择。
原文链接：
https://academic.oup.com/ndt/article/38/8/1789/6779685
