1. 耐药性高血压（RHTN）
定义
耐药性高血压是指在使用三种或以上不同类别的抗高血压药物（通常包括长效钙离子通道阻滞剂、ACE抑制剂或ARB、以及噻嗪类利尿剂）且剂量已达到最大耐受剂量的情况下，患者的血压仍然未达标。此外，诊断RHTN前需要排除假性耐药因素，包括：
白大衣效应：即患者在诊所测得的血压高于其在家中或24小时动态监测下的血压。
药物不依从性：患者未按规定服药或擅自改变药物剂量。
测量技术问题：如测量血压时未让患者安静休息、袖带尺寸不合适等。
流行病学及高危因素
耐药性高血压在糖尿病、慢性肾病（CKD）、肥胖和高龄人群中较为常见。患者的心血管疾病风险明显高于普通高血压患者，因为长期的高血压状态会加速靶器官损害，如左心室肥厚、动脉硬化、心肌梗死等。
病理生理机制
耐药性高血压的主要病理机制是体内的醛固酮过量。醛固酮通过激活矿物皮质激素受体（MR），促进肾脏对钠的重吸收，导致水钠潴留，增加血容量并升高血压。此外，许多耐药性高血压患者的肾素水平较低，这表明他们的高血压与体液潴留密切相关。与此同时，醛固酮还会通过促进血管收缩和增加钠的再吸收，加剧血压的升高。
临床表现
耐药性高血压患者常无明显症状，但随着高血压时间延长，可能出现头痛、眩晕、视物模糊等症状。如果伴随靶器官损伤，患者可能会出现胸痛、呼吸困难、肾功能减退等表现。
诊断流程
耐药性高血压的诊断通常需要多次门诊测量血压、24小时动态血压监测，以及评估患者的药物依从性。对于怀疑存在假性耐药性因素的患者，可以采用动态血压监测排除白大衣效应，并通过尿液或血液检测评估药物依从性。
治疗方案
药物治疗：在基础的三药方案（ACE抑制剂或ARB+长效钙离子通道阻滞剂+噻嗪类利尿剂）上添加醛固酮拮抗剂（如螺内酯）。螺内酯通过拮抗醛固酮受体，有效减少体液潴留，显著降低血压。如果患者无法耐受螺内酯，可以使用阿米洛利作为替代。
非药物治疗：包括限制盐摄入、减轻体重、增加运动量，以及戒烟和减少酒精摄入。对于合并睡眠呼吸暂停综合症（OSA）的患者，持续正压通气（CPAP）治疗可以改善夜间血压水平。
生活方式调整：健康的饮食习惯，如低盐饮食和高钾食物摄入，有助于控制血压。推荐每周至少进行四次中等强度的有氧运动。
2. 难治性高血压（RfHTN）
定义
难治性高血压是一种更严重的抗高血压治疗失败类型，即使在使用五种或以上不同类别的抗高血压药物（包括长效噻嗪类利尿剂和螺内酯）且剂量已达最大耐受剂量的情况下，血压仍然无法控制。难治性高血压患者通常需要密集的药物治疗和专科干预，但其血压依然难以控制。
流行病学及高危因素
难治性高血压较为少见，发生率低于5%。高危人群包括糖尿病患者、慢性肾病患者、肥胖者和年轻女性。由于其病程长、血压波动大，这类患者常表现出显著的靶器官损害，如左心室肥厚、心衰、动脉硬化等。
病理生理机制
研究表明，难治性高血压的主要机制是交感神经系统过度激活。这种过度激活导致血管持续收缩、心率加快、外周血管阻力增加，从而抵消了抗高血压药物的作用。尽管在一些患者中仍存在体液潴留，但相较于RHTN，RfHTN患者的体液负荷较少，抗高血压治疗失败的主要原因是交感神经系统的异常兴奋。
临床表现
难治性高血压患者常表现出明显的靶器官损害，如左心室肥厚、心力衰竭和慢性肾病恶化等。患者可能出现较严重的头晕、呼吸困难、胸痛等症状，且这些症状往往随着高血压的进展而加重。
诊断流程
在诊断难治性高血压时，应排除其他可能的可逆性因素，如未诊断的睡眠呼吸暂停、甲状腺功能异常等。诊断RfHTN的标准包括在经过至少6个月的密集治疗后，患者使用五种或以上抗高血压药物，血压仍未能达标。
治疗方案
药物治疗：难治性高血压的治疗以进一步优化现有药物治疗方案为主。对于体液潴留的患者，可增加噻嗪类利尿剂（如氯噻酮）的剂量或使用其他利尿剂。
交感神经抑制药物：如克洛尼定（Clonidine）等，但这些药物往往伴随较多不良反应，因此需慎重使用。
设备性治疗：如肾神经去交感术和颈动脉窦刺激等新兴治疗方法，尽管效果仍在研究中，但可能为未来的难治性高血压治疗提供新的方向。
3. RHTN与RfHTN治疗药物总结表
| 药物类别 | 主要药物名称 | 剂量范围 | 适应症及注意事项 |
|---|---|---|---|
| ACE抑制剂/ARB | 雷米普利、厄贝沙坦等 | 每日5-40 mg | 对合并慢性肾病和糖尿病的患者有益，需监测血钾水平 |
| 钙离子通道阻滞剂 | 氨氯地平 | 每日5-10 mg | 注意外周水肿，可能需要调整剂量 |
| 噻嗪类利尿剂 | 氯噻酮、吲达帕胺 | 每日12.5-25 mg | 对夜间血压控制效果较好，需监测电解质水平 |
| 醛固酮受体拮抗剂 | 螺内酯、阿米洛利 | 每日25-50 mg | 用于体液潴留患者，监测高钾血症风险 |
| β-阻滞剂 | 比索洛尔、阿替洛尔 | 每日5-10 mg | 特别适用于合并心绞痛或心衰的患者 |
| α-阻滞剂 | 哌唑嗪 | 每日1-10 mg | 用于辅助治疗，但易引起体位性低血压 |
| 交感神经抑制剂 | 克洛尼定、胍法辛 | 每日0.1-0.3 mg | 用于重度高血压，但不良反应较多，如口干和嗜睡 |
| 非药物性治疗 | CPAP、肾神经去交感术 | 根据患者情况调整 | 对于合并睡眠呼吸暂停的患者，CPAP疗效显著 |
4. 治疗要点总结
初始治疗：RHTN通常采用标准的三药联合治疗（ACE抑制剂/ARB+长效钙通道阻滞剂+噻嗪类利尿剂）。
添加第四药物：螺内酯被推荐作为第四种药物，对高醛固酮患者疗效显著。若患者无法耐受螺内酯，可用阿米洛利替代。
生活方式干预：严格限制钠摄入，增加钾的摄入，并保持体重控制。
OSA管理：合并OSA的患者应接受CPAP治疗，进一步降低夜间血压。
RfHTN的进一步管理：对体液潴留患者，可尝试更高剂量的利尿剂，并关注交感神经系统的作用，若常规治疗无效，考虑设备性干预。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.118.312156
