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尽管技术进步，我们对癌症的遗传和分子基础有了了解，但对癌症患者的生存和生活质量产生有意义的影响仍然是一个重大挑战。事实上，FDA根据响应率的替代终点批准的59种癌症药物中，只有6种药物显示出总体生存益处。对获得FDA加速批准的93种癌症药物适应症的单独审查显示，只有20%药物在验证性试验中显示出总体存活率的改善，20%药物显示出在预批准和验证性试验使用的相同替代措施上的改善。
这些发现强调了精心设计的早期肿瘤学试验对于为癌症研究药物建立有意义的安全性和有效性信号的重要性。从历史上看，I期肿瘤学试验一直被认为是建立新型治疗药物毒性特征的研究，在确定疗效方面的临床实用性较低。然而，随着靶向治疗和免疫治疗的出现，涉及三个不同试验阶段的传统临床试验范式已经发生了变化，我们看到越来越多的I期试验报告了初步反应率。
在这篇文章中，我们讨论了早期肿瘤学研究的关键设计考虑因素，并探索了使用自适应设计来优化这些研究，以支持后期的成功。
一 早期肿瘤学研究的设计考虑
过去，大多数I期肿瘤学试验都依赖于标准的3+3剂量递增设计来实现确定推荐II期剂量（R2PD）的目标。然而，研究表明，使用3+3设计的三分之一的试验成功确定了最大耐受剂量（MTD）……
此外，这种剂量递增方法可能会导致接受亚治疗剂量治疗的患者比例高于预期。
可能适用于细胞毒性化疗药物的固定设计I期试验可能不足以用于具有独特毒性特征和作用机制的靶向疗法和免疫疗法：细胞毒性药物的剂量递增研究侧重于使用剂量限制毒性终点来确定具有可接受毒性的最高剂量，前提是毒性以可预测的方式随剂量增加。在这些研究中，剂量递增策略从最低剂量开始，并根据观察到的毒性系统地转移到更高的剂量。R2PD通常是最高安全剂量的同义词，称为最大耐受剂量。
然而，对于靶向治疗和免疫治疗，副作用可能并不总是剂量依赖性的。此外，这些类型的治疗可能不会产生剂量限制性毒性，因此，这些药物的I期研究更合适的终点可能是最佳生物剂量（OBD）。
因此，需要更灵活的方法来实现RP2D，该方法从任何合理的剂量水平开始，并允许根据毒性和/或定义的生物活性进行动态剂量升级/降级决策。
当然，选择安全起始剂量的过程必须考虑到尽量减少以亚治疗剂量治疗的患者人数和以缺乏生物活性的毒性过大剂量治疗的病人人数。使用药代动力学或药效学终点的临床前模型，结合临床前毒理学数据，……略，会员登录网站可见。
二 在早期肿瘤学试验中使用自适应设计
针对肿瘤突变而非肿瘤类型的肿瘤学产品的早期研究可能非常适合篮式研究设计。这种类型的设计包括研究治疗对具有相同生物标志物的一组患者的影响，无论癌症类型如何。治疗效果可以使用两阶段自适应结构进行评估。第一阶段仅利用少数患者对治疗的可行性进行初步评估，其中可行性被定义为治疗是否达到肿瘤反应的最低阈值。如果治疗被认为是可行的，试验将进入第二阶段，涉及所有剩余的患者，目的是对假定的影响程度进行客观评估。
这种两阶段设计确保了患者接触量最小，同时能够……略，会员登录网站可见。
另一种可能有用的研究设计，特别是在II期剂量发现环境中，是反应适应性设计。通过这种设计，并行评估低于MTD的一系列生物学上合理的剂量，并根据每种剂量的估计反应可能性……略，会员登录网站可见。
上述响应自适应设计等自适应设计利用对累积研究数据的中期分析，根据预先规定的……略，会员登录网站可见。
为确保试验的稳健性，监管指南规定了研究方案中预先计划的变更以及预期的分析策略，以保持研究的完整性和/或有效性。
预先计划的更改可能包括：
•样本量的优化
•动态调整剂量计划，甚至减少治疗或剂量
•治疗组分配的变化
•缩小到最有可能从治疗中受益的患者
•提前终止试验
与传统的固定设计试验相比，自适应设计试验具有许多优势。采用自适应设计方法，试验可能更有效，可能需要更少的参与者。此外，自适应设计固有的灵活性可能会减少暴露于无效治疗或剂量的患者数量，并减少对治疗安全性和有效性做出明智决定所需的时间，特别是在临床开发的早期阶段。
适应性设计可以应用于临床研究的所有阶段，但在早期试验中可能特别有用。以下是一些常见的适应性设计，可用于早期肿瘤学试验：
•持续重新评估。该方法使用基于统计模型的剂量递增算法来帮助估算MTD。渐进式算法允许在每位患者接受治疗后改变剂量水平，使用之前登记的患者的累积数据。由于剂量增加可能发生得更快，因此可能比固定设计更快地确定MTD或R2PD。研究表明，在针对MTD方面，持续的重新评估比基于标准规则的3+3设计更准确。
•分组顺序。这种设计包括预先指定的调整，如样本量重新估计；修改、添加或删除治疗臂；研究终点的变化；以及调整……略，会员登录网站可见。
•多臂、多级。这种设计允许……略，会员登录网站可见。
•适应性丰富。这种方法能够……略，会员登录网站可见。
•自适应剂量范围。这种设计允许……略，会员登录网站可见。
适应性设计研究可能包括……略，会员登录网站可见。
同样重要的是要注意，在一次试验中可能会使用多种适应方法，并可能促进……略，会员登录网站可见。
三 适应性设计的……略，会员登录网站可见。
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四 关键要点
肿瘤药物的临床开发成功率仅为3.4%，进入II期研究的药物中，近三分之一未能取得进展。
所以在开发的早期阶段使用适当的适应性设计可能有助于及早确定徒劳，并对后期成功做出更明智的预测。
因此，关键要点在于：限制样本量、选择最好的试验持续时间和降低受试者异质性（恒瑞很擅长挑选患者，康方也学会了）。
与细胞毒性化疗相比，靶向治疗的目标人群可能要小得多，导致更难招募患者。
然而，剂量计划优化通常需要比传统剂量递增试验更高的样本量，因为候选方案的数量可能会增加，优化可能不仅仅关注毒性。
传统I期剂量递增试验的经验法则是，最大样本量是预先指定剂量的六倍，但这可能不足以优化剂量方案。有时有必要比较不同方案之间的效益风险比，这进一步增加了对样本量的需求。
因此，在选择最佳剂量方案时，由于样本量有限而产生的不确定性可能很大。
尽管剂量方案优化试验不一定需要确定统计优势，但其设计应能检测早期疗效和安全性信号，并确定后续研究的推荐剂量。
针对这一问题，无缝设计的好处体现的淋漓尽致：……略，会员登录网站可见。
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通过适应性设计优化早期肿瘤学研究有可能降低临床开发成本，缩短药物开发时间，并最终增加癌症患者受益的可能性。但问题是，这种策略对试验设计、方案开发、试验管理和数据管理的复杂知识要求很高，可能一些企业决策者无法理解和接受。
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