本文深入讨论了补体系统在多种免疫介导的肾脏疾病中的关键作用，特别关注经典途径、替代途径和甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径如何导致补体介导的肾脏损伤。补体系统通过三条主要途径激活：经典途径、替代途径和MBL途径，并可在最终通过形成膜攻击复合物（MAC）对病原体或靶细胞产生溶解效应。尽管传统上认为补体在肝脏合成并在循环中激活，但越来越多的证据表明补体也可在肾脏内部局部合成并激活，引发直接的组织损伤。
补体系统在免疫介导的肾脏疾病中的作用机制
补体系统在免疫介导的肾脏疾病中起到至关重要的作用。经典途径主要由抗原抗体复合物激活，在狼疮性肾炎和ANCA相关性血管炎中扮演核心角色。替代途径则不依赖抗体激活，在IgA肾病和C3肾小球病等病变中被广泛涉及。MBL途径通过与病原体表面的糖分子结合而激活，主要作用于IgA肾病和膜性肾病。三条途径最终汇聚并生成MAC，其溶解病原体或靶细胞的作用会在自身免疫性疾病中引发细胞毒性或促炎性反应，进一步加重肾脏损伤。
补体的激活会产生大量的趋化因子（如C3a和C5a），增加血管通透性并促进中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等免疫细胞的聚集。此外，补体的激活还会通过刺激细胞外基质生成和激活肾素-血管紧张素系统（RAS）加剧间质纤维化，导致进展性肾脏损伤。对补体激活途径的深入理解对补体靶向治疗的发展具有重要意义。
补体系统在狼疮性肾炎中的作用
狼疮性肾炎（LN）是经典补体途径激活引起肾损伤的典型疾病。该途径由IgG或IgM抗体结合C1q激活，产生的补体分解产物（如C3a、C5a）招募免疫细胞至肾小球并引发炎症反应。传统的评估方式包括检测血清补体C3和C4水平以及抗dsDNA抗体水平，但这些标志物灵敏度和特异性较低。研究表明，尿液中C3d、C4d等补体降解产物更能反映LN的疾病活动性。例如，Manzi等人的研究发现，尿液C3d水平显著高于血清补体水平，且与LN患者的病情活动度相关。Ganguly等人的研究表明，治疗3个月后尿液C3d水平显著下降，可作为治疗反应的标志物。这些尿液标志物的动态变化可能为狼疮性肾炎的个体化治疗提供了指导。
补体系统在IgA肾病中的作用
在IgA肾病（IgAN）中，补体替代途径和MBL途径激活被认为是主要的致病机制。研究表明，IgA沉积在肾小球后可直接激活替代途径，产生的C3和C5b-9等补体成分在病理切片中可见显著的肾小球沉积，并与蛋白尿、血清肌酐水平及肾功能下降密切相关。Wang等人的研究显示，尿液C4d和MBL水平与肾小球MBL沉积密切相关，提示MBL途径可能在IgAN的进展中发挥重要作用。对补体调节蛋白的研究也显示，肾内因子H和补体相关蛋白的失调与IgAN的进展密切相关，表明补体调节蛋白在IgAN中的重要性。
补体系统在膜性肾病中的作用
原发性膜性肾病（PMN）是一种由自身抗体引发的肾小球疾病，抗磷脂酶A2受体（PLA2R）和血小板凝血蛋白第1结构域7A（THSD7A）是其已知的主要抗原。在PMN中，主要是IgG4抗体结合PLA2R激活MBL途径，进一步引发肾小球上皮细胞的细胞骨架改变。Ayub等人的研究发现，尿液中C5a和MAC的水平与患者的蛋白尿程度密切相关，这表明肾内补体激活与疾病活动性高度相关。然而，目前尚缺乏尿液补体激活产物作为疾病标志物和治疗反应预测指标的研究，需要进一步探讨尿液补体标志物在PMN中的临床意义。
补体系统在C3肾小球病中的作用
C3肾小球病（C3G）是由补体替代途径失调引起的少见疾病。替代途径的失调通常由C3转化酶失活、补体调节蛋白的基因突变或自身抗体所致。May等人的研究表明，C3G患者的尿液中sC5b-9水平与蛋白尿高度相关，并且在治疗后显著下降，提示sC5b-9可能是评估C3G疾病活动性和治疗反应的潜在标志物。早期临床研究进一步验证了尿液补体Ba和sC5b-9作为C3G疾病活动性评估标志物的潜力，这些标志物显示出比血清补体水平更好的相关性。
补体系统在ANCA相关性血管炎中的作用
ANCA相关性血管炎（AAV）是一组抗中性粒细胞胞浆抗体相关的小血管炎症性疾病。最新的研究表明，补体替代途径特别是C5a及其受体在AAV的致病过程中起关键作用。AAV患者尿液中的替代途径产物（如Bb、C3a、C5a和sC5b-9）在活动期显著升高，且与肾脏活检中的病变程度密切相关。例如，Gou等人的研究表明，尿液Bb水平与肾小球新月体的比例、血清肌酐及正常肾小球的比例显著相关。此类研究显示，尿液补体标志物可以有效地反映AAV的肾脏疾病活动性，并可能在治疗监测中发挥作用。
补体系统在血栓性微血管病（TMA）中的作用
血栓性微血管病（TMA）是一种由微血管血栓形成引起的疾病，其临床特征包括血小板减少、微血管性溶血性贫血和系统性器官损伤。非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是一种由补体替代途径异常导致的TMA。研究表明，尿液中的C5a和sC5b-9水平在aHUS患者中显著升高且与疾病活动性相关。Mejia-Vilet等人研究发现尿液C3a、C5a、Ba和C5bC9在急性TMA伴活动性LN患者中显著升高，治疗后水平下降，提示这些补体成分可能是TMA疾病活动性和治疗反应的潜在标志物。
未来研究方向：尿液补体标志物在肾脏疾病管理中的应用前景
尿液补体标志物具有作为无创性诊断和预后评估工具的潜力，尤其是在补体介导的肾脏疾病中。现有研究多为横断面或回顾性研究，尚缺乏大型前瞻性队列研究验证尿液补体标志物在疾病复发预测和治疗反应评估中的价值。未来的研究应关注补体标志物的动态变化，以确定其在慢性疾病进展中的作用。
补体靶向疗法的前景
随着对补体在肾脏疾病中作用的深入了解，越来越多的补体靶向药物进入临床试验阶段。FDA已批准靶向C5的药物如依库珠单抗（Eculizumab）和拉维利珠单抗（Ravulizumab）用于治疗aHUS，且相关研究正在探索其在C3肾小球病中的应用前景。此外，靶向C5a受体的药物Avacopan在治疗ANCA相关性血管炎方面取得了良好效果。此外，靶向C3的药物（如Pegcetacoplan）和靶向MBL途径的药物（如Narsoplimab）也正在针对IgA肾病等多种疾病中进行临床试验。未来，补体靶向疗法有望为补体介导的肾脏疾病提供更加精确的治疗方案。
原文链接：
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1357869/full
