系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，病程变化多端，导致患者治疗难以标准化。本文旨在综述当前用于治疗SLE的药物和已显示出治疗效果的药物。通过PubMed/MEDLINE电子数据库进行文献检索，筛选相关研究，本文总结了目前的治疗选择、新的生物疗法，以及生物药物与标准免疫抑制药物和免疫调节药物的联合治疗。我们特别强调了“目标导向治疗（treat-to-target）”策略的重要性，旨在减少或停用糖皮质激素（GCs）的使用。对GCs的使用进行优化能够改善安全性，减少长期并发症的风险。随着生物靶向治疗的出现，以及低分子量化合物（如激酶抑制剂）的应用，SLE治疗取得了进展，并促使FDA批准了贝利木单抗和阿尼夫鲁单抗用于SLE治疗。这些进展在2019年和2021年欧洲风湿病学会（EULAR）推荐的指南中得到了反映。然而，最新的临床研究数据需要不断整合，以优化患者预后。
引言
SLE是一种多器官累及的慢性自身免疫性疾病，由于病情难以预测且涉及多个器官，给医生的治疗带来挑战。几十年的治疗经验加深了对抗疟药和GCs作用机制及疗效的理解。GCs能够迅速缓解疾病恶化，长期作为SLE治疗的基础药物，但高剂量使用会导致严重的器官损伤。近年来，通过优化治疗策略，特别是心血管疾病和感染的管理，患者的预后显著改善，死亡率下降。其他需要管理的并发症包括动脉粥样硬化、终末期肾病（ESRD）、脂代谢异常、糖尿病、骨质疏松、白内障和慢性疲劳等。
抗疟药
抗疟药在SLE的基础治疗中起到重要作用，通过抑制免疫系统中的关键机制减少疾病活动。
氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）：通过抑制溶酶体活性和自噬，减少Toll样受体信号传导，从而减少促炎细胞因子的产生（如IL-6、TNF-α）。HCQ还通过减少T细胞增殖和调节B细胞功能来减少炎症反应，特别是在血液中维持一定浓度时（800-1000 ng/mL），能够显著降低SLE复发风险。
奎宁（Quinacrine）：主要用于皮肤狼疮。通过减少TNF-α和INF-α的产生，奎宁在改善SLE患者的皮肤病变上具有独特优势，并且不会增加视网膜病变风险。
2. 糖皮质激素（GCs）
GCs是SLE急性期的主要治疗药物，能够迅速抑制炎症，但其长期使用具有较高的并发症风险。
作用机制：GCs通过基因组和非基因组途径发挥作用。基因组途径中，GC进入细胞并结合细胞质受体（GR），然后转运到细胞核，促进抗炎基因的表达。非基因组途径中，GC与GR的结合会迅速抑制炎症介质（如花生四烯酸）的生成。常用药物包括甲泼尼龙和地塞米松，它们可以在数小时内抑制急性炎症反应。
泼尼松（Prednisone）：常用于急性恶化期。高剂量使用虽然可以快速缓解症状，但长期使用会导致器官损伤，如骨质疏松和心血管疾病。
3. 非糖皮质激素类免疫抑制剂
这些药物通过不同途径抑制免疫系统，特别是B细胞和T细胞的功能。
环磷酰胺（Cyclophosphamide, CYC）：通过抑制DNA合成来抑制B细胞和T细胞增殖，主要用于严重SLE（如LN、NPSLE）。低剂量和高剂量的不同方案为患者提供了不同的安全性和疗效选择。
吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil, MMF）：该药物在肝脏中代谢为活性成分，并抑制鸟苷酸的生成，主要作用于T细胞和B细胞。MMF在诱导和维持缓解中效果显著，且副作用较少。
硫唑嘌呤（Azathioprine, AZA）：抑制DNA复制，特别适合怀孕和哺乳期患者。该药通过干扰嘌呤合成抑制B细胞和T细胞活性，适合中度至重度SLE维持治疗。
甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）：通过抑制二氢叶酸还原酶来减少DNA合成，特别适用于SLE的关节、皮肤和浆膜受累。
4. 钙调神经磷酸酶抑制剂
钙调神经磷酸酶抑制剂主要通过抑制T细胞活化来间接影响B细胞。
环孢素A（CsA）：通过抑制钙调神经磷酸酶，阻止T细胞活化，适合用于LN等严重的SLE患者。
沃克洛司他（Voclosporin）：一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，结合MMF可显著改善活跃的LN患者，其作用机制与CsA相似，但具有更好的耐受性。
他克莫司（Tacrolimus）：用于伴有大量蛋白尿的LN，通过抑制T细胞活性来减少肾脏损伤。
5. 生物制剂
生物制剂主要靶向B细胞和I型干扰素（INF-α）通路，以减少SLE的系统性炎症。
贝利木单抗（Belimumab）：一种抗B细胞活化因子（BlyS）的单克隆抗体，减少B细胞存活并降低自体抗体生成。适用于中重度SLE和LN。
阿尼夫鲁单抗（Anifrolumab）：靶向I型干扰素受体，抑制由I型INF激活的信号通路。适用于中重度SLE，具有一定的GCs节约效果。
利妥昔单抗（Rituximab）：靶向CD20抗原以耗竭B细胞，用于难治性LN和NPSLE，虽然没有获得SLE适应症的批准，但在临床上常用于此类难治性病例。
6. 小分子靶向药物
小分子靶向药物，如JAK抑制剂和BTK抑制剂，通过干预细胞内信号通路直接减少炎症反应。
巴瑞替尼（Baricitinib）：JAK1和JAK2抑制剂，通过抑制JAK-STAT信号通路减少关节和皮肤炎症。对皮肤和关节受累的SLE患者显示出良好效果。
去卡维替尼（Deucravacitinib）：一种选择性TYK2抑制剂，通过抑制IL-23和IL-12通路，特别适合炎症性SLE的进一步研究。
菲诺布替尼（Fenobrutinib）：一种BTK抑制剂，通过抑制B细胞活化和抗体生成，适合中度至重度SLE的患者，正在研究中。
| 药物类别 | 药物名称 | 主要适应症 | 推荐剂量 | 不良反应 |
|---|---|---|---|---|
| 抗疟药 | 氯喹（CQ） | 全身SLE，基础治疗 | ≤5 mg/kg体重，口服 | 视网膜病变、心肌病 |
| 羟氯喹（HCQ） | 全身SLE，基础治疗 | 血浓度800-1000 ng/mL | 视网膜病变、心肌病 | |
| 奎宁（Quinacrine） | 皮肤SLE | 根据情况调整，口服 | 无视网膜病变风险 | |
| 糖皮质激素 | 甲泼尼龙（Methylprednisolone） | 全身SLE，急性期快速控制 | 脉冲剂量125-500 mg/天，静脉注射 | 白内障、骨质疏松、心血管风险 |
| 地塞米松（Dexamethasone） | 急性发作 | 高效剂量，视情况调整 | 同上 | |
| 泼尼松（Prednisone） | 急性期治疗 | 1 mg/kg/天，不推荐长期使用 | 感染、代谢异常 | |
| 非糖皮质激素免疫抑制剂 | 环磷酰胺（CYC） | 严重器官累及，如LN、NPSLE | 低剂量：500 mg双周一次，共四次 高剂量：0.75–1.0 g/m² 每月一次，共六次 | 膀胱毒性、恶性肿瘤风险、卵巢早衰 |
| 吗替麦考酚酯（MMF） | LN诱导和维持治疗 | 2.0–3.0 g每日，口服 | 消化道症状、血液毒性、致畸风险 | |
| 硫唑嘌呤（AZA） | 中至重度SLE维持治疗 | 1.0–5.0 mg/kg每日 孕期≤2.0 mg/kg每日 | 肝毒性、血液毒性、皮肤症状 | |
| 甲氨蝶呤（MTX） | 关节、皮肤和浆膜受累 | 7.5–25 mg/周，口服或皮下注射 | 肝毒性、血液毒性、致畸性 | |
| 钙调神经磷酸酶抑制剂 | 环孢素A（CsA） | LN，皮肤和血液系统受累 | 3.0–5.0 mg/kg每日，口服 | 肾毒性、高血压、代谢异常 |
| 沃克洛司他（Voclosporin） | LN（与MMF联合） | 23.7 mg，每日两次，口服 | 高血压、肾毒性、严重感染 | |
| 他克莫司（Tacrolimus） | 严重LN | 0.2–0.3 mg/kg每日，口服 | 心肌病、肾毒性 | |
| 生物制剂 | 贝利木单抗（Belimumab） | 中重度SLE，LN | 静脉注射：10 mg/kg第0、14、28天，每28天注射一次 皮下注射：200 mg/周 | 抑郁、进行性多灶性白质脑病（PML） |
| 阿尼夫鲁单抗（Anifrolumab） | 中重度SLE | 300 mg，每4周静脉注射 | 感染（如带状疱疹） | |
| 利妥昔单抗（Rituximab） | 难治性LN、NPSLE | 500–1000 mg静脉注射，第0和14天，6个月后重复 | 感染、PML | |
| JAK抑制剂 | 巴瑞替尼（Baricitinib） | 关节和皮肤表现的SLE | 视情况剂量调整 | 感染风险增加 |
| 去卡维替尼（Deucravacitinib） | 活跃性SLE（需进一步研究） | 视情况剂量调整 | 感染风险增加 | |
| 抗CD20抗体 | 奥瑞单抗（Ocrelizumab） | 难治性SLE（研究中） | 视情况剂量调整 | 感染风险、免疫反应 |
| 奥比妥珠单抗（Obinutuzumab） | 难治性SLE（研究中） | 视情况剂量调整 | 感染风险、免疫反应 | |
| 阿法木单抗（Ofatumumab） | 难治性SLE（研究中） | 视情况剂量调整 | 感染风险、免疫反应 | |
| BTK抑制剂 | 菲诺布替尼（Fenobrutinib） | 中重度SLE（研究中） | 视情况剂量调整 | 感染风险、肝毒性 |
| 蛋白酶体抑制剂 | 硼替佐米（Bortezomib） | 难治性SLE（研究中） | 视情况剂量调整 | 感染风险、外周神经病 |
结论和未来展望
由于SLE的病理复杂性及临床表现的异质性，为所有患者制定标准化治疗方案具有挑战性。通过免疫学特征分析和转录组分析进行精准治疗，能够帮助识别患者的免疫表型和基因特征，从而改善治疗效果。未来的发展方向包括筛选新的治疗靶点和SLE预后生物标志物，以便更好地为患者提供个体化的治疗方案。
原文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10261264/
