[编者按]1987年，天津医科大学总医院消化内科前辈黄象谦教授创立了每周读书报告会活动。三十多年来，已成为科室重要学术传统，为科室的科研及临床工作的不断发展拓宽视野并提供持续发展的原动力。我们将持续选编新近发表的消化前沿速递，以飨读者。
以下是本周读书报告会主要内容：
1.CDK4/6和XPO1的双重抑制诱导衰老并对基于CRBN的PROTAC药物具有获得性易感性
Gastroenterology [IF:25.7]
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该文献于2024年6月发表于Gastroenterology，研究者发现通过双重抑制CDK4/6和XPO1，不仅能够诱导细胞衰老，还显著提高了细胞对基于CRBN的PROTAC药物的敏感性。对开发新的癌症治疗策略具有重要意义，为未来的个性化医疗和精准治疗提供了新的方向。
Nature Reviews Immunology [IF:67.7]
①胆汁酸不仅是脂肪吸收的必需分子，还通过与核受体（如FXR）结合，在代谢和免疫中发挥信号传递作用。②初级胆汁酸（CA、CDCA）在肝脏合成后进入肠道，通过肠道微生物的脱羟基化作用生成次级胆汁酸（如DCA、LCA），对免疫调节具有重要意义。③微生物如Clostridium通过酶促反应修饰胆汁酸，例如产生isoalloLCA和3-oxoLCA，这些分子直接调控免疫细胞活性。④某些次级胆汁酸通过激活核受体VDR或FXR促进Treg细胞的分化，维持免疫稳态。⑤特定胆汁酸（如3-oxoLCA）通过抑制RORγt活性减少Th17细胞分化，从而降低促炎反应。⑥FXR通过调节胆汁酸合成和免疫基因表达抑制炎症反应，同时维持肠道屏障完整性。⑦TGR5受体在ILC细胞中调控IL-22分泌，强化肠道屏障，抵御病原菌感染。⑧新发现的微生物结合胆汁酸（如苯丙氨酸-胆酸）可能具有比次级胆汁酸更强的免疫调节功能。⑨胆汁酸代谢的异常与炎症性肠病、肥胖、糖尿病等多种疾病相关，为治疗提供新靶点。⑩未来可深入研究胆汁酸修饰在个体化免疫疗法中的应用，以及微生物-胆汁酸-免疫系统的动态平衡。
推荐语：
这篇综述深入探讨了胆汁酸、肠道微生物及免疫系统之间的复杂关系，重点分析了次级胆汁酸及新型微生物结合胆汁酸对免疫稳态和疾病的调控作用。内容逻辑清晰，兼具广度与深度，为进一步研究肠道免疫和代谢调节提供了宝贵的理论支持和思路启发。
译者：陈姝杉硕士研究生
Lee MH, Nuccio SP, Mohanty I, et al. How bile acids and the microbiota interact to shape host immunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(11):798-809.
3.具有自体组织驻留免疫区室的人体类器官
Nature [IF:50.5]
①构建了一种肠道免疫类器官模型（IIO），并采用一种无酶、基于支架的方法分离出大量的肠道免疫细胞，保持了肠道相关的组织驻留T（TRM）细胞的细胞标记，如CD69,CD103，共聚焦显示TRM细胞存活并与类器官紧密结合，其形态与小鼠活体成像的肠道上皮内淋巴细胞相似，保留了与体内相似的免疫细胞类型比例且易于体外培养。③TRM细胞能在类器官中迅速整合并保持稳定状态，分为多个上皮细胞群和免疫细胞群。④单细胞测序和活体成像分析发现，TRM细胞有在类器官中的高度迁移和整合的能力，高效执行局部免疫功能，与其特定的转录组特征密切相关，包括高表达肠道整合因子和缺乏细胞毒性颗粒。⑤上皮环境对TRM细胞有显著塑造作用，IIO中的TRM细胞融合性更高，表现出运动性和上皮整合特征，而PBMC（外周血单个核细胞）则缺乏类似的整合适应性。⑥结果重现了癌症免疫治疗中EpCAM-TCB（上皮细胞粘附分子双特异性T细胞抗体，文中指索利托单抗）引发的肠炎副作用，即使在低浓度下，EpCAM-TCB 8小时内即可使IIOs以剂量依赖的方式靶向损伤组织。⑦EpCAM-TCB在IIOs诱导的凋亡也有显著的时间依赖性，肠道TRM主导EpCAM-TCB引起的免疫反应并展现出高度活化的炎症特性与细胞毒性。⑨EpCAM-TCB可快速诱导凋亡并触发炎症标志物表达，验证lIO在对肠道病理研究方面的潜在作用。⑩TRM协同PBMC在保持上皮屏障完整的情况下，提高类器官中免疫细胞整合能力，增强促炎因子分泌，体现其关键免疫调控作用。⑪单细胞分析揭示了不同免疫细胞群在EpCAM-TCB处理后的肠道免疫反应中的动态作用，尤其是TRM细胞的活化和细胞毒性特征，以及它们在不同时间点的动态变化，特别是早期TH1细胞的启动激活作用和晚期CD8+ IEL细胞的细胞毒性反应，揭示了免疫反应的时间依赖性和复杂性。⑫免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的肠炎患者样本中观察到的转录组动态变化与IIO中观察到的有惊人的相似性，细胞毒性CD8+ T细胞群的出现是ICI诱导的肠炎患者的主要特征之一。⑬受体-配体配对分析和细胞间信号传递模型揭示了TH1细胞在免疫反应中的核心作用。⑭TNF阻断和ROCK1/2抑制有效减缓TRM细胞驱动的肠道炎症，改善免疫反应，特别是ROCK抑制更显著减少T细胞活化和上皮细胞凋亡。⑮IIO模型揭示了ICI如何诱导结肠炎，TRM细胞在其中发挥关键作用。
推荐语：
虽然肠道类器官能准确模拟上皮细胞的分化和功能，但是由于只有上皮细胞结构，缺乏组织特异性的免疫区室，无法获取一些肠道病理/生理方面的关键信息。本研究利用包含TRM细胞的人类肠道类器官模型，模拟免疫治疗引起的肠道炎症。通过阻断TNF和抑制TRM细胞迁移，评估减轻免疫治疗毒性的潜在方法，为患者提供更安全的治疗方案。
译者：张昊硕士研究生
天津医科大学总医院消化内科简介
天津医科大学总医院消化内科集天津市消化疾病研究所和天津市消化病学重点实验室为一体，是国家消化病临床重点专科、天津市消化病重点专科、天津市消化病质控中心以及国际合作实验室。在消化中心主任王邦茂教授和科室负责人刘文天教授的带领下，消化内科已发展成为天津市消化疾病诊治综合实力强、辐射范围广、优秀人才集中、技术力量雄厚的消化专科。科室内现有博士生导师9人，硕士生导师12人，历届毕业生共600余人。
天总消化科下设3个病区，床位94张，其中消化ICU（GICU）以危重症抢救为主。主要分为消化内镜中心公共平台及三个亚专业：
1、消化内镜中心负责人刘文天教授，主要开展包括胃肠镜、胶囊内镜、小肠镜、窄带成像和色素内镜、放大内镜、激光共聚焦显微内镜、自体荧光内镜、超声内镜穿刺术（EUS-FNA）、内镜下息肉切除术、逆行胰胆管造影（ERCP）及胆道镜、内镜下黏膜切除技术（EMR、ESD、EFTR、ESTD、POEM、STER等）、消化道狭窄扩张和支架置入、食管胃静脉曲张内镜治疗等在内的检查和微创治疗技术，是全国开展内镜诊治项目最为齐全的机构之一。
2、上消化道疾病亚专业组负责人陈鑫主任，以消化道早癌、幽门螺杆菌及相关疾病、贲门失弛缓症、胃食管反流病、功能性胃肠病、消化道出血等疾病为诊疗特色，开展各种内镜下消化道疾病诊治技术、胃肠动力检测、反流检测，结肠传输、食管直肠测压、生物反馈治疗等各项技术，目前已成功建立并完善贲门失弛缓症、消化道早癌数据库。
3、肠病专业组负责人曹海龙主任，成功创建国家炎症性肠病(IBD)区域诊疗中心，开展IBD专科门诊、专科病房、各种内镜新技术（共聚焦内镜、放大内镜及色素内镜等）、生物制剂治疗及菌群移植实验室等，有完善的病人管理数据库。
4、肝胆胰亚专业组负责人周璐主任，开展国内领先的超声内镜引导下肝胆胰疾病诊断、引流及治疗，胆道镜及经胆道超声内镜技术、经皮和经颈静脉肝脏活检，肝脏囊性病变引流及治疗，肝脏瞬时弹性成像，肝胆胰肿瘤免疫靶向治疗。开展双重血浆分子吸附系统（DPMAS）、双重血浆置换（DFPP）、持续血液净化等重型肝病和重症胰腺炎等血液净化技术。建立完善患者数据库开展多中心临床研究。
