日问1813.自主神经如何影响脑血管？

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一、脑血流调控的重要性及基本概念

1. 大脑对血流量需求大：大脑血流量占全身总血流量的 15%，但重量仅占总体重的 2%，其高代谢需求和有限的血液储存能力决定了脑血流量（CBF）的适当调控至关重要。

2. CBF 的传输依赖于多种因素

• 通过致密的加压血管网络实现，颅外动脉产生颅内动脉形成 Willis 环。

• 大脑大动脉和小动脉兼具导管和阻力血管功能，能调控大脑灌注，其 CBF 与软脑膜动脉的脑灌注压力（动脉血压（ABP）和颅内压（ICP）差值）成正比，与脑血管阻力成反比。

• ICP 影响 CBF，通过压迫静脉血管系统影响脑血容量，血容量增加时 ICP 小幅度增加，超出调控范围则呈指数式增长，当 ICP 接近 ABP 水平时脑灌注压力为零，可导致脑缺血。

• CBF 受内在和全身因素共同调控，内在因素如自主神经、平滑肌细胞、肌源性和脑源性代谢，全身因素如 ABP、血气、通气等。

二、外周与脑肾上腺素能受体的差异分布

（一）外周血管系统肾上腺受体分布

1. 调控方式及作用：外周血管系统主要通过神经活动改变和优化灌注，调控心输出量分布及心脏、重要器官和肌肉组织的灌注，维持血容量和 ABP。ABP 是 CBF 调控的重要因素，也是脑自动调控反应的初始刺激。

2. 受体分布及功能

• 外周血管由节后交感神经支配，交感神经末梢释放的苯肾上腺素或联合递质与血管平滑肌细胞上的 α1 或 α2 肾上腺素能受体结合，增加细胞内 Ca2+，导致平滑肌收缩和外周血管收缩。

• 外周血管 β2 受体对血管舒张影响小，且受年龄、性别等因素影响其密度，如年轻女性 β2 受体更丰富，在血压调节方面存在性别差异。外周血管系统不存在副交感神经支配，其自主神经调控为纯粹的交感神经调控，且不同血管床、单个血管甚至同一血管不同部位交感血管收缩水平因受体密度、递质释放、竞争性血管舒张代谢物释放及血管大小和结构等因素而异。

（二）脑血管肾上腺素能受体分布

1. 受体类型及分布特点：脑血管系统表现出 α（α1 和 α2）和 β（β1 和 β2）肾上腺素能受体，其在脑血管丛中的分布和密度差异大。

2. 对脑灌注的影响：交感神经兴奋可导致局部脑灌注模式差异，如颈内动脉可能收缩，大脑后动脉和基底动脉可能扩张，这与受体含量不同有关。

3. 钙通道分布及意义：钙（Ca2+）通道分布沿脑血管丛变化，包括 Cav1（“L 型” 长效电流）、Cav2 和 Cav3（“T 型” 快速衰减电流）三种亚型，不同大小脑血管钙通道分布不同，较大脑血管含更多敏感通道，以 L 型和 T 型通道为特征，与外周血管主要以 Cav1 L 型通道为主不同，这种差异支持脑血管单元内血管反应差异性具有高度区域特异性，较大脑血管可能因钙通道更敏感而收缩能力更强，且能通过 T 型通道快速调控 CBF 应对血压波动。

（三）肌细胞、周细胞和星形胶质细胞调控脑血流的证据

1. 细胞分布及功能

• 星形胶质细胞、肌细胞和周细胞沿脑血管丛分布，提供连续神经支配层，在调控 CBF 和代谢方面有独特生理反应。肌细胞主要分布于近端脑动脉等，周细胞在毛细血管前小动脉占主导，负责调控毛细血管血管舒缩张力，90% 以上脑毛细血管周围有星形胶质细胞末梢，这些细胞具有收缩特性，可调控血管舒缩张力、血管通透性并维持血脑屏障，还在神经元、内皮细胞和 Ca2 + 通道间传递信号。

（四）大脑固有交感神经激活的区域差异

1. 介导因素及作用机制：脑交感神经激活（SNA）可能由 ICP 变化介导，直接作用于脑血管阻力、ICP 和脑灌注压（CPP）。大脑血管中交感神经激活的主要神经递质是苯肾上腺素，通过激活 α1 受体增加细胞内钙离子和平滑肌收缩，α2 受体激活对血管张力影响因位置而异（突触后收缩，突触前通过负反馈调控苯肾上腺素释放），软脑膜动脉中 α1 和 α2 受体分布有助于维持脑灌注压和压力梯度，毛细血管中周细胞通过 α2 介导的收缩或扩张调控血管张力。

2. β 受体分布及意义：β 受体主要位于后循环和大脑软脑膜动脉，β1 受体导致细胞内钙离子增加和血管收缩，β2 受体激活导致脑血管扩张，后循环中较高比例的 β 受体和较低密度的 α1 受体有助于确保交感神经高度激活时脑干和皮质的充足血流，不同受体途径参与自主调控过程，输送 CBF 和营养。

（五）脑血流的交感神经和副交感神经调控

1. 交感神经调控

• 人体和动物研究证明 SNA 在防止过度灌注方面有保护作用，如神经节切除术和神经节阻滞可导致 CBF 增加和脑血管张力降低，但研究中存在未充分解释受体分布区域异质性等问题。

• 蛛网膜下腔出血患者神经节阻滞研究中，出现经颅多普勒（TCD）测量的大脑中动脉速度（MCAv）降低但全脑 CBF 增加的矛盾现象，可能因交感神经兴奋导致血管扩张或整体 CBF 增加导致对侧血流速度降低，单独用 TCD 和测量单个目标血管难以解释交感神经调控对区域和全脑 CBF 的影响，且神经节阻滞有外周心血管效应影响 CBF。

• 脑血管床与外周血管床的主要自主神经差异是脑血管内有副交感神经胆碱能神经纤维密集支配而外周血管缺失，且这种支配在脑血管内区域特异性明显，如后循环动脉由胆碱能神经纤维密集支配，副交感神经调节血管舒张在维持脑灌注中起重要作用，尤其在后循环。

• 交感神经和副交感神经之间的拮抗受解剖分布影响，二者平衡可优化 CBF 应对压力变化，动物模型数据支持副交感神经支配对 CBF 调控的重要性，副交感神经刺激可使狗血管扩张和整体 CBF 增加，人体中副交感神经兴奋可使癫痫和抑郁症患者等人群 CBF 增加，也被认为可改善阿尔茨海默病患者认知能力，但人体相关生理功能和行为不完全清楚。

（六）外源性因素在 CBF 交感神经调控中的作用

1. 研究方法及局限性：研究 SNA 对 CBF 调控作用多采用颈神经节切除术或药物（交感神经激动剂或阻断剂）研究，但存在局限性。颈神经节切除术因伦理等问题研究数据少且受患者自身神经系统疾病影响；药物研究中，药物阻滞剂有多种心血管效应间接影响 CBF 及其调控，难以得出 SNA 对 CBF 的单一调控机制。

2. 血压波动的影响：血压波动常作为外部刺激研究大脑血管交感神经调控，如诱导低血压（下半身负压等）和高血压（握把等）生理反应或评估血压自发波动（动态脑自动调控），但 ICP 和脑血容量变化在 CBF 和固有脑交感神经张力中介变化中可能起更大作用，大脑 SNA 调控与外周不同，可能与 ICP 和脑血容量变化有关，需直接测量大脑 SNA（如使用大脑苯肾上腺素 spill - over 技术）进一步研究其对 CBF 的作用机制。

（七）大脑自主调控的区域差异

1. 研究现状及差异表现：大多数区域性脑自主调控研究集中于前循环交感神经调控，后循环研究少且对自主调控区域差异考虑不足，虽有证据表明后循环比前循环自主调控更有效，但差异原因不明，可能与研究方法有关，区域差异可能由交感神经和副交感神经支配不同造成，如后循环中 β2 受体密度更高，VA 与 ICA 相比存在副交感神经支配，运动诱导 ABP 升高期间 VA 血流量增加远大于 ICA 血流量增加。

2. 脑血流对血压变化的反应：脑血管对 ABP 变化反应有滞后性，脑自主调控对暂时性高血压代偿能力更强，这对防止低灌注损伤和缺血（通过血脑屏障加快吸收和过滤）以及防止过度灌注损伤（调控血压升高的代偿反应）很重要，如睡眠模型羔羊在急性高血压期间大脑 SNA 增加，但在急性低血压期间不增加，CBF 交感神经调控存在物种差异性，需在人体中进一步研究。

（八）总结机体交感神经调控脑血流的目前实验与药理学证据

1. α1 肾上腺素能受体激动剂 / 拮抗剂研究：α1 阻断剂可使 CBF 调控减弱，常用 α 肾上腺素能受体阻滞剂（因脑血管中 α 受体含量丰富），α1 神经调控对静息 CBF 影响小，但在血压波动或高碳酸血症状态下，SNA 增加可限制脑血管扩张和 CBF 增加，α1 受体阻断减弱高碳酸血症对 CBF 的影响，导致脑动态自我调控受损；单侧握手运动中，外周肌肉 SNA 使对侧 ICA 血流增加，选择性 α1 阻断导致双侧 CBF 增加，α1 受体可防止 ABP 大幅增加时颅外血流量大幅增加，但 β - 受体活性可能上调产生混淆。

2. α2 肾上腺素能受体激动剂 / 拮抗剂的药理学研究：α2 激动剂服用降低 MAP 间接导致 CBF 下降，即使 MAP 恢复基线，CBF 仍低于基线，且药物可能影响脑循环（如 PETCO2 变化），有证据表明交感神经流出增加会导致 α2 受体的血管收缩作用，使用 α2 激动剂后，静息 CBF、大脑自动调控和脑血管反应性均降低；全神经节或 α - 肾上腺素能阻滞实验支持 SNA 在大脑自动调控中的作用，但 TCD 限制解释使用存在混杂因素（如 ABP 和 PaCO2 降低改变 MCAv 直径）。

3. β1 和 β2 肾上腺素能受体激动剂 / 拮抗剂药理学研究：关于 β1 和 β2 调控脑血管的证据有限，β1 受体阻滞剂在缺血条件下有临床保护作用（通过介导血管扩张），但在健康成年人中，β1 受体阻滞剂因外周心血管效应（心输出量和 MAP 降低）导致 MCAv 降低，运动期间增加 MCAv 能力降低，不过整体 CBF 在动态运动期间可能保持不变，提示 β1 受体所在大脑其他区域 CBF 可能增加；选择性 β2 受体阻滞剂对 CBF 影响在人类中证据有限，动物数据支持其降低 CBF 和限制脑血管扩张作用，人体研究中因存在多种心血管效应干扰，无法区分 β2 阻滞的直接和间接影响。

三、当前研究方法的限制

药理学和实验操作调控 CBF 时，其心血管效应广泛，难以区分间接效应（如 ABP 和 PETCO2 变化）得出 SNA 对 CBF 的直接效应；TCD 不能解释直径变化对 CBF 的混杂效应，且单纯用 TCD 不能探究颅内血管之外的区域调节差异。

四、未来研究方向

1. 使用多普勒超声、磁共振成像或正电子发射断层扫描评估局部和整体脑血流，了解 SNA 调控 CBF 的区域异质性；MRI 与 PET 联合成像可更好了解神经递质受体特异性作用和区域反应，但该技术成本高且有潜在风险（如辐射暴露）。

2. 进行使用选择性 α 和 β 拮抗剂和激动剂的对照实验，了解受体对一过性高血压和低血压的不同反应，考虑 β 受体阻断剂的使用，探索脑血管调控区域差异及 β 受体存在差异，研究外周和脑血管循环中 β3 受体的存在和潜在作用（目前其在脑血管系统中存在很大争议且未被充分探索）。

3. 利用颈内静脉和动脉的苯肾上腺素 spill - over 技术量化脑 SNA，确认药物干预期间的阻断情况，有助于精确量化 SNA 对 CBF 的调控作用。

4. 进一步研究 CBF 的副交感神经调控，可利用迷走神经刺激或直接记录迷走神经活动。