基本信息
Islatravir
CAS:865363-93-5
开发公司：默克
研发代号：MK-8591
长期以来，人们一直担心接受islatravir的研究参与者的总淋巴细胞和CD4细胞下降。美国食品和药物管理局（FDA）于2021年底暂停了涉及该药物的临床研究，其中包括暂停两项3期暴露前预防（PrEP）研究IMPOWER 22和IMPOWER 24的入组。这一禁令后来被美国食品药品监督管理局（FDA）延长至全面临床限制，停止向试验参与者提供任何islatravir。
然而，研究人员继续监测CD4细胞和总淋巴细胞计数，以检查恢复的迹象。这两项研究的完整安全性和有效性数据已于本月在HIVR4P 2024上公布。
IMPOWER 22和24 Results
IMPOWER 22和IMPOWER 24都调查了islatravir作为每月一次口服PrEP的疗效：前者用于顺性女性，后者用于顺性男性和变性女性。在这两种情况下，将islatravir与现有的口服PrEP（每日FTC/TDF）有效形式进行了比较。
来自伯明翰阿拉巴马大学的Renee Heffron博士和公共卫生硕士在HIVR4P 2024上展示了IMPOWER 22的研究结果。
为妇女和女童占大约62%的新感染病例在撒哈拉以南非洲,授权22招募参与者位于四个研究网点:Eswatini、肯尼亚、马拉维、南非。在双盲阶段，试验最初打算招募4500名参与者，他们年龄在16到45岁之间，没有感染艾滋病毒，性生活活跃，被认为感染艾滋病毒的几率更高。然而，由于盲法期和入组提前结束，只有727名受试者被招募和随机化，其中362名受试者被纳入islatravir组，365名受试者被纳入FTC/TDF组。参与者的年龄中位数为25岁，大多数是黑人（92%）和南非人（90%），大多数是PrEP-naïve，只有4%的人以前使用过任何PrEP。
在双盲阶段，两组的参与者都没有感染艾滋病毒。这种保护在islatravir停药后维持了42天，这代表了药物的5个半衰期。
一旦由于CD4的考虑而停止入组，在剩余的试验中给服用islatravir的参与者提供FTC/TDF。在这个开放标签阶段，727名继续参与研究的参与者中有23人感染了艾滋病毒，约占3%。这些参与者中的17人最初被分配服用islatravir， 6人被分配服用FTC/TDF。在islatravvir指定的参与者中，在最后一次服药后142至473天检测到HIV。
Heffron的报告还包括了完整的安全数据。在islatravir组中，从基线到盲法期的第三个月，总淋巴细胞计数下降了21%。相比之下，在此期间，每天服用FTC/TDF的参与者仅下降了9%。
幸运的是，停药后淋巴细胞似乎恢复了：到第12个月，在大多数参与者停止服用islatravir后，最初分配服用islatravir的患者比基线下降了约6%，而最初分配服用FTC/TDF的患者下降了5%。此外，对于服用islatravir的患者，CD4计数没有低于200个细胞/mm3，总淋巴细胞计数也没有低于500个细胞/mm3。
涉及感染的不良事件很常见。在研究的双盲阶段，islatravir组的数据低于FTC/TDF组（22%对41%），但一旦纳入开放标签阶段，数据就持平了（83%对86%）。细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病、上呼吸道感染和衣原体在所有研究阶段都有超过15%的参与者经历过。
来自加州大学洛杉矶分校的Raphael Landovitz医学博士和理学硕士在HIVR4P 2024上分享了IMPOWER 24的结果。这项研究在全球八个地点进行（巴西、法国、日本、肯尼亚、秘鲁、南非、泰国和美国）。这两项试验的大多数方面是相似的，不过IMPOWER 24的目标是随机招募1500名与男性发生性关系的异性恋男性和变性女性，这些人被认为感染艾滋病毒的可能性更高。最终，在招募暂停之前，有494人被招募。
在盲法阶段停止之前，参与者被随机分配服用islatravir（328人）或FTC/TDF（166人）；与IMPOWER 22不同，这项研究使用了2:1的比例。中位年龄为27岁，大多数参与者为顺性别男性（92%），42%为白人，四分之一为黑人。超过一半的参与者来自美国（56%），以前使用过PrEP（56%）。
与IMPOWER 22一样，在双盲期和42天后没有发生HIV感染。在开放标签阶段，460名参与者中有7人感染了艾滋病毒，其中5人最初使用的是islatravir组。在这些情况下，在最后一次服用islatravir后99至329天检测到艾滋病毒。
与IMPOWER 22一样，总淋巴细胞计数从基线下降：三个月后，islatravir组平均减少约7%，FTC/TDF组平均减少3%。然而，在大多数参与者停止服用islatravir后的第10个月，恢复出现，与原始islatravir组的基线淋巴细胞计数略有增加（+0.9%），FTC/TDF组的淋巴细胞计数略有下降（-0.4%）。
在那些被分配服用islatravir的患者中，2名参与者的淋巴细胞总数下降到500细胞/mm3以下，但这些不被认为是严重的不良事件；没有参与者的CD4计数在任何时候低于200个细胞/mm3。
参考原文：https://www.thebodypro.com/article/oral-islatravir-hiv-prep-hivr4p-2024
部分临床试验
ILLUMINATE SWITCH A试验
ILLUMINATE SWITCH B试验
这些患者在接受不同的抗逆转录病毒治疗方案（ART），或治疗艾滋病的常见药物bictegrair/emtricitabine/tenofovir（BIC/FTC/TAF）组合后获得病毒学抑制。他们转换为接受每日一次口服固定复方疗法doravirine/islatravir（DOR/ISL）的治疗，或继续接受原有治疗48周。试验的具体结果将在未来的医学大会上公布，并且成为递交监管申请的基础。
两项试验均达到了主要疗效终点，在第48周时，无论与ART疗法组，还是BIC/FTC/TAF疗法组相比，doravirine/islatravir组合均显示出可比的抗病毒疗效。迄今为止，试验期间doravirine/islatravir的安全性和耐受性特征与既往报告的2期研究一致。
NCT04003103
这项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、多中心的2a期临床试验在有较低感染HIV-1风险的成人中进行，受试者被随机分配（2：2：1）到三个每月一次的口服治疗组：islatravir 60mg、islatravir 120mg或安慰剂。在24周的盲法治疗期间，受试者每月一次接受islatravir或安慰剂治疗，然后是12周的盲法阶段（该阶段后申办方揭盲，以对安全性进行中期评估），以及在islatravir治疗组中32周的揭盲随访，以表征终末消除期。
中期数据分析时，已对76.8％（n=192/250）的计划受试者进行了随机分组和给药。这些受试者中，32.8％（n=63/192）为男性、67.2％（n=129/192）为女性，30.2％（n=58/192）为黑人或非裔美国人、16.1％（n=31/192）是西班牙裔或拉丁裔。大多数不良事件（AE）为轻度或中度，最常见的（> 4％的受试者报告）包括头痛（7.3％）、腹泻（5.7％）、恶心（4.7％）、腹痛（4.2％）和上呼吸道感染（4.2％）。由于被归类为可能的药物相关AE，包括喉咙中有异物感（轻度）、皮疹和瘙痒（中度），两名受试者终止治疗。
化合物专利
WO2005090349 ，申请人YAMASA CORP，申请日2005年3月24日。
合成路线
Ref: Concise Synthesis of the Anti-HIV Nucleoside EFdA
Ref:Enantioselective Total Synthesis of the Potent Anti-HIV Nucleoside EFdA
Ref:Development of a Commercial Manufacturing Route to 2Fluoroadenine, The Key Unnatural Nucleobase of Islatravir
