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Tepotinib
CAS ：1100598-32-0
开发公司：Merck KGaA
靶点：MET，IC50为4 nM
适应症：存在METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者
规格：250mg/片
推荐剂量：每日500mg，每日一次，口服
开发历程
2020年8月25日FDA接受口服MET抑制剂tepotinib的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格,此次，FDA授予优先审查是基于VISION研究的II期临床数据（NCT02864992）。
2020年3月25日，日本厚生劳动省批准tepotinib上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。
2024年2月15日,美国食品药物监督管理局批准tepotinib用于治疗METex14跳跃突变转移性非小细胞肺癌成年患者。该批准主要基于VISION研究。
临床设计
该研究将患有METex14跳跃突变的患者纳入A队列，MET扩增的患者纳入B队列，目前正在招募具有METex14跳跃突变的患者作为队列C，对来自A队列的研究结果进行验证性分析。
在该研究中，患者口服tepotinib治疗，每天一次，剂量为500mg，每21天为治疗周期，直到出现不可接受的毒性反应或病情进展。
研究的主要终点是由独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率（ORR），并在3个患者队列中进行了评估：液体活检和/或组织活检评估的肿瘤（n=33）、液体活检评估的肿瘤（n=66）和组织活检评估的肿瘤（n=60）。
次要终点是研究者评估的ORR、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。
截至2020年1月，共有152例患者接受了tepotinib治疗，其中99例患者的疗效可评估。在数据截止时，152例安全人群中的60例患者和99例有效人群中的22例患者仍在接受治疗。
入组患者的人群特征为：中位年龄为74岁，75%的患者为白人，54%的患者为男性；大多数患者（77%）ECOG评分为1；此外，半数患者有吸烟史；对于晚期或转移性疾病，43%、34%和23%的患者分别接受了0、1或至少2个既往治疗线数。
临床数据
研究数据显示：由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）在液体活检队列为48.5%（95%，可信区间：36.0%-61.1%），而在组织活检队列为50.0%（95%，可信区间：36.8%-63.2%）。在联合活检队列中，ORR最高，为55.6%（95%，可信区间：45.2%-65.5%）。
中位反应持续时间（DOR）为14.0个月（95%，可信区间：9.7-18.3），疾病控制率（DCR）为72.7% （95%，可信区间：62.9 -81.2%）。
由研究者评估的ORRs在液体活检队列中为56.1%（95%，可信区间：43.3%-68.3%），组织活检队列为61.7%（95%，可信区间：48.2%-73.9%）。
在液体活检队列中，独立审查委员会（IRC） VS 研究者评估的中位DOR为9.9个月【95%，可信区间：7.2-NE（无法评估）】 VS 14.0个月（95%，可信区间：7.3-NE）；DCRs为65.2%（95%，可信区间：52.4%-76.5%）VS 69.7%（95%，可信区间：57.1%-80.4%）。
在组织活检队列中，独立审查委员会（IRC） VS 研究者评估的中位DOR为15.7个月【95%，可信区间：9.7-NE（无法评估）】 VS 16.4个月（95%，可信区间：9.7-NE）；DCRs为68.3%（95%，可信区间：55.0%-79.7%）VS 78.3%（95%，可信区间：65.8%-87.9%）。
值得注意的是，大多数的（89%）患者在接受tepotinib治疗后肿瘤缩小。此外，无论以前的治疗线的数量如何，都有类似的临床反应。
关于非小细胞肺癌
非小细胞肺癌指的是源于支气管黏膜上皮或肺泡上皮的恶性肿瘤，是一种最常见的肺癌类型，大多数患者年龄都在65岁以上，但近年发病有年轻化倾向，非小细胞肺癌根据病理类型可分为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、唾液腺型肿瘤。临床上常通过手术切除、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等一系列手段去治疗非小细胞肺癌患者，从而达到减轻痛苦，延长寿命的目的。目前临床上对于非小细胞肺癌的病因没有明确结果，但可以得知的是，与非小细胞肺癌发生有关的风险因素有环境因素、自身因素和遗传因素，环境因素包括大气污染、电离辐射等，自身因素包括吸烟、长期接触致癌物、有肺部疾病史人群。这两类因素再加上一些带有基因缺陷的遗传因素构成了非小细胞肺癌的高危风险因素。此外，长期情绪低落、饮食偏嗜、体力活动较少、年龄增长、免疫力下降等都能诱发非小细胞肺癌。
在全球范围内，肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的首要原因，每年确诊200万例，死亡170万例。MET信号通路改变（包括MET第14号外显子跳跃突变和MET扩增）已在多种类型癌症中被发现，包括NSCLC，这与肿瘤的侵袭行为和不良的临床预后相关。据估计，MET信号通路改变发生在3-5%的NSCLC患者中。
合成
参考资料：Synthesis, Evaluation, and Mechanism Study of New Tepotinib Derivatives as Antiproliferative Agents
参考资料:US8927540
参考资料:US8927540
