药物名称：Vonafexor
CAS:1192171-69-9
靶点：FXR
适应症：乙肝和非酒精性脂肪肝炎
开发公司：ENYO Pharma
批准日期：未上市。
2021年7月28日，ENYO Pharma公司宣布，其法尼醇X受体（FXR）激动剂vonafexor在治疗F2-F3非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的2a期临床试验中达到关键性主要和次要终点。
2023年，Vonafexor被欧洲药品管理局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)认定为用于治疗Alport综合征的罕见病用药。
2024年1月，ENYO Pharma宣布新药试验申请(IND)已获美国食品和药物管理局(FDA)批准，将启动Vonafexor的二期临床研究，进一步分析Vonafexor治疗其他肾脏疾病(如常染色体显性多囊肾病。
临床研究
2a期试验
96例NASH患者以1：1：1的比例随机每日一次口服vonafexor （200 mg或100 mg）或安慰剂。试验结果显示，Vonafexor达到了降低肝脏脂肪含量的主要终点，100 mg队列和200mg队列的绝对降幅分别为6.3%和5.4%，而安慰剂队列为2.3%（p；这意味着100 mg队列和200 mg队列的平均相对降幅分别为30.5%和25.3%，而安慰剂队列为10.6%（p与基线相比，vonafexor治疗使eGFR平均显著改善5.6 mL/min/1.73 m2，而接受安慰剂治疗的患者eGFR降低2.8 mL/min/1.73 m2。76%接受vonafexor治疗的患者在12周内eGFR指标显示肾功能改善，而66%接受安慰剂治疗的患者在12周研究期间肾功能恶化。
此外，vonafexor还改善了γ-谷氨酰转移酶（GGT）和谷丙转氨酶（ALT）水平。
在安全性方面，与其它FXR激动剂一样，接受vonafexor治疗的患者中观察到瘙痒，通常症状为局部、暂时和轻度。少于10%的患者因为瘙痒退出临床试验。
多中心、随机、开放 Phase 2 期试验
HBsAg 大于等于 300 IU/mL、HBeAg阳性且 HBV DNA 大于等于 200000IU/mL，HBeAg 阴性且HBV DNA 大于等于 2000IU/mL 的未经治慢性乙型肝炎患者被随机分成两组：200 mg EYP001 （qd）+ 聚乙二醇干扰素α2a(peg-IFN 180mg qw) + 恩替卡韦(0.5mg qd) 或 200 mg EYP001 （qd）+ 聚乙二醇干扰素α2a(peg-IFN 180mg qw)。患非慢性乙型肝炎或恶化肝病的患者被排除。
对受试者进行16周的实验性治疗后，继续使用恩替卡韦进行24周的维持治疗。每2周进行一次病毒学和安全性评估。首要研究目标为不良事件(AE)的数量和从基线(BL)到第16周的 HBsAg下降。研究结果显示，入组患者 (n=20) 的平均年龄为 48.3 岁，56% 为男性，100% 为亚洲人。不良反应事件大多为轻度 (47%) 或中度 (37%)，11 名患者出现孤立的 ALT/AST 骤升 (5-10 x ULN)，并因给药中断而转归正常。
所有 (10/10) HBeAg 阴性 患者的 DNA 和 HBsAg 均显著下降，而 HBeAg 阳性患者(n=5) 对 DNA 和 HBsAg 的反应较低：-3.7(0.4) log10 IU/mL（平均值，SE，p< 0.001) VS. -0.4 (0.7, p=0.53) 和 -0.9 (0.1, p<0.001) VS. -0.0 (0.1, p=0.96)。
此外，200 mg EYP001（qd）+ 聚乙二醇干扰素α2a(peg-IFN 180mg qw) 比 200 mg EYP001 （qd）+ 聚乙二醇干扰素α2a(peg-IFN 180mg qw) + 恩替卡韦(0.5mg qd) 的三联治疗组 HBsAg 下降更明显。在随访期间观察到一些患者由于治疗持续时间不足（被迫中断给药）或许解释了出现 HBsAg 骤升的原因。
化合物专利
WO2009127321 ,申请人ROCHE,申请日2009年3月30日。
合成路线
参考资料：WO2009127321
