药物名称：Zongertinib
CAS：2728667-27-2
原发代号：BI1810631
原研公司：Boehringer Ingelheim
2023年11月,zongertinib获FDA的her2突变型非小细胞肺癌突破性疗法称号。
2024年8月， zongertinib 获得中国国家药品监督管理局药品审评中心突破性治疗认定。
2024年9月9日，Boehringer Ingelheim宣布在先前治疗的HER2突变肺癌患者中，zongertinib显示出令人鼓舞的疗效和耐受性。
至2024年5月，132例患者接受了每天一次120 毫克 / 240 毫克的zongertinib治疗(n=75/n=57)。经盲法独立中心评价评估，客观缓解率分别为66.7%和97.5% CI (53.8-77.5) (p<0.0001)，队列1的主要终点得到满足(120毫克;n = 75)。所有患者中，94%的患者在不同剂量下观察到不同程度的肿瘤缩小。
试验设计方面：患者按1:1的比例随机分为120 毫克组(n=58)和240 毫克组(n=55)。中期无效分析后，又纳入了17名患者。在患者按1:1随机分组的试验中，每天使用120毫克的患者的应答率为72.4%，每天使用240毫克的患者的应答率为78.2%；疾病控制率方面，120毫克的患者分别为95%，240毫克的患者为100%。
安全性方面：120毫克和240毫克的zongertinib耐受性良好，导致剂量减少为11%和停药为3%，没有因治疗而死亡的病例。最常见的不良事件是1级(43%)或2级腹泻(11%)，1级(19%)或2级皮疹(8%)。在接受zongertinib治疗的患者中，17% (120毫克)和19% (240毫克)发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。没有观察到新的安全性信号或治疗相关间质性肺疾病(ILD)。
Ia期和Ib期临床试验
Ia期纳入确诊为HER2畸变阳性(基因突变、重排、扩增或过表达)的晚期/不可切除/转移性实体肿瘤，难以接受/不适合标准治疗的患者。患者接受逐渐增加剂量的每日两次口服Zongertinib(BID;≥15mg)或每日一次(QD;≥60 mg)，以贝叶斯模型为指导，并有过量控制。
Ib期招募HER2m+晚期/转移性NSCLC患者。
主要终点：基于DLTs的MTD (Ia期)，MTD评估期间DLTs患者数量(Ia期)和ORR (Ib期)。通过了预先设定的有效性分析。
试验结果：在数据截止时(2023年9月15日)，61例Ia期患者分别以15/30/60/100/150 mg BID (n = 3/3/4/4/3)和60/120/180/240/300/360 mg QD (n = 5/4/9/12/10/4)接受了Zongertinib。中位治疗持续时间:4.8个月;范围:< 1─18.7 mos)。截止时，35名患者仍在继续治疗。MTD评估期间报告了2例dlt ([G] 3级血小板减少[360 mg QD]， G3级腹泻[240 mg QD]);未达到BID/QD时间表的MTD。优化剂量:240/120 mg QD。得分(全部/G3/G4/G5): 72/10/0/0%1例(2%)有严重TRAEs (G3 AST/ALT升高)。在53个可评估的患者中，ORR/DCR为49/91%。在有(n = 29)或没有(n = 24) HER2突变的可评估患者中，ORR/DCR分别为62/97%和33/83%。在36例可评估的NSCLC患者中，ORR/DCR为58/97%。总体中位反应持续时间:12.7个月(95% CI: 4.2-12.7个月)。在所有接受治疗的患者中，中位PFS为8.7个月(95% CI: 5.5个月─无法评估[NE])。在36例可评估的NSCLC患者中，中位PFS为NE (95% CI: 7.6 mos─NE)。在一项预先指定的Ib期中期分析(2023年7月31日)中，42名患者在队列1中接受治疗(预处理HER2m+ NSCLC随机分配到120/240 mg QD)。TRAEs(全部/G3/G4/G5): 67/5/5/0%，最常见腹泻(G1/G2/G≥3;24/5/0%)。严重组:5% (n = 2;G4中性粒细胞减少，G4免疫性血小板减少)。无不良事件导致停药。ORR/DCR (n = 23): 73.9/91.3%。
参考文献EP4139309
