药物名称：Zilurgisertib
CAS: 2173389-57-4 , 2173390-30-0 (富马酸盐)
原研公司：Incyte Corporation
Phase II：进行性骨化性纤维发育不良；骨髓纤维化
根据正在进行的1/2期INCB 00928-104研究(NCT04455841)的数据，选择性ALK-2抑制剂zilurgisertib单独或与ruxolitinib (Jakafi)联合用药安全、耐受性良好，并在原发性或继发性骨髓纤维化和疾病相关贫血患者中显示出初步的临床活动信号。
在2023年2月15日的数据截止日期，接受zilurgisertib单药治疗(治疗组A;n = 20)或给予ruxolitinib联合治疗组(治疗组B;N = 16)。此外，在分析时，最大耐受剂量(MTD)尚未达到。
这项开放标签、多中心试验招募了18岁或以上组织学证实的原发或真性红细胞增多症/原发性血小板增多症骨髓纤维化患者。A组患者需为中-2级或高危疾病，B组患者为中-1级或中-2级/高危疾病。使用动态国际预后评分系统(DIPSS)确定风险状态。
符合条件的患者还需要输血依赖，输血依赖的定义是在治疗开始前8周接受至少4个单位的红细胞输注或出现症状性贫血，输血依赖的定义是在筛查期间间隔7天的3次不同场合血红蛋白水平低于10 g/dL。
A组患者在治疗开始前至少12周对JAK抑制剂治疗产生耐药性、难治性或失去反应;他们也可能对JAK抑制剂不耐受或不适合。B组患者均接受稳定的ruxolitinib治疗≥12周。
在A组中，患者接受zilurgisertib，起始剂量为50mg，每日一次。剂量增加两倍，直到患者出现疑似与研究药物相关的2级或更大的毒性。一旦发生这种情况，剂量增加限制在小于或等于50%，直到达到MTD或确定推荐的扩展剂量(RDE)。B组，zilurgisertib起始剂量为100mg，每日1次。
在非输血依赖患者中，a组6例患者中有1例在200 mg剂量下观察到贫血改善，定义为血红蛋白至少增加1.5 g/dL, B组9例患者中有3例在100 mg和200 mg剂量水平下观察到贫血改善。两名贫血改善患者的贫血反应持续时间超过12周。值得注意的是，所有有贫血应答的患者在未输血的情况下均维持了血红蛋白的改善，并且仍在研究中。在输血依赖型患者中，数据截止时仅A组的贫血反应可评价，而当时可评价的11例患者均未达到贫血反应。
在数据截止时，共有36名患者参加了这项研究。在这些患者中，20名患者入组A组，16名患者入组b组。在分析时，剂量正在增加。ruxolitinib的中位起始剂量为10mg，每日两次(20mg每日;范围,15-50)。
A组患者的中位年龄为73岁(53-84岁)，B组患者的中位年龄为75.5岁(54-85岁)。A组和B组患者多为男性(65%对43.8%)和白人(70%对68.8%)。A组自首次骨髓纤维化诊断以来的中位时间为2.4个月(范围，0.2-23.1)，而B组为7.2个月(范围，1.4-24.1)。A组(95%)和B组(81.3%)的大多数患者的DIPSS风险水平为中等-2;5%和18.8%的患者属于高危水平。
关于先前的疾病治疗，A组和B组中分别有65%和100%的患者先前接受过ruxolitinib;分别有15%和12.5%的患者既往使用过另一种JAK抑制剂，45%和50%的患者既往使用过另一种JAK抑制剂。A组和B组患者输血依赖率分别为55%和25%。
此外，A组基线血红蛋白水平中位数为7.7 g/dL(范围6.5-9.7)，而B组为8.0 g/dL(范围5.1-9.0);这些组的基线中位hepcidin浓度分别为171 ng/mL(范围18-535)和126 ng/mL(范围7-421)。
为了评估PK，在第1周期的第1天和第15天采血。在给药前进行采样，并在治疗后2、4和6至8小时再次采样。研究人员还使用有效的荧光免疫分析法在同一时间点测量了血浆中的hepcidin浓度。
zilurgisertib稳态PK谱分析显示，各剂量组用药后2 ~ 4小时达到血药浓度峰值时间。该药物在不同剂量组的平均半衰期预计在24至27小时之间。当给予400mg剂量水平时，谷暴露超过了抑制hepcidin及其下游信号分子pSMAD1的目标阈值。
两组的Hepcidin水平均较基线有所下降。在所有剂量水平上都观察到这种效应，尽管随着时间的推移，400毫克和200毫克的剂量水平与hepcidin的更好控制有关。最大hepcidin减少发生在第1周期第1天给药zilurgisertib第1剂量后6至8小时。
进一步的安全性分析显示，两组中有11例患者出现了3级或更高级别的治疗不良反应(teae)。最常见的3级或以上毒性包括血小板减少症(A组，15%;B组，6.3%)，其次是COVID-19 (10%);0%)，鼻出血(0%;6.3%)、乏力(0%;6.3%)。
A组和B组分别发生3例或更多患者的常见任何级别teae包括高尿酸血症(25%;6.3%)恶心(25%;12.5%)，呼吸困难(20%;18.8%)，外周水肿(20%;6.3%)， COVID-19 (15%;6.3%)，咳嗽(15%;6.3%)，吞咽困难(15%;6.3%)，鼻出血(15%);6.3%)，疲劳(15%;0%)，失眠(15%;0%)，肌痛(15%;0%)，瘙痒(15%;6.3%)，血小板减少症(15%;18.8%)，呕吐(15%);6.3%)、乏力(10%;18.8%)，高钾血症(10%;25%)和尿路感染(5%;18.8%)。
在所有纳入研究的患者中，B组中有1例患者因2级高铁蛋白血症而停止治疗，剂量为200mg。
参考文献EP3487851
