药物名称:Parsaclisib
CAS: 1426698-88-5
原研公司:Incyte
2022年1月27日,Incyte撤回了一种用于治疗复发性或折射性滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的磷脂酰肌醇3-激酶δ (PI3Kδ)抑制剂parsaclisib的批准申请。Incyte表示,此举是一个商业决策,并非出于对parsaclisib疗效或安全性的任何改变。该公司的决定仅影响FL、MZL和MCL在美国的适应症,不影响其他正在进行的试验。
FDA于2021年11月接受了parsaclisib的新药申请,基于几项2期研究的提交数据(CITADEL-203, -204和 -205),这些研究表明parsaclisib具有良好的耐受性和可管理的安全性。该药被授予优先审查,用于治疗复发或难治性MZL的成人患者,这些MZL患者既往至少接受过1种基于抗cd20的方案,以及既往至少接受过1种治疗的成人MCL患者。
CITADEL-203 (NCT03126019)
方法:符合条件的患者年龄≥18岁,组织学证实为R/R FL(1级、2级或3a级),既往接受过≥2种系统性治疗(不包括PI3K抑制剂或Bruton激酶抑制剂),东部合作肿瘤学组表现状态(ECOG PS)≤2,不符合造血干细胞治疗条件。患者被分配接受20 mg parsaclisib每日一次(QD),持续8周,随后parsaclisib 20 mg每周一次(每周给药组[WG])或2.5 mg QD(每日给药组[DG])。需要预防卡氏肺囊虫肺炎。主要终点是由独立审查委员会(IRC)确定的客观缓解率(ORR);次要终点包括完全缓解率(CRR)、反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及安全性和耐受性。所有基于放射学的终点均由IRC确认。
结果:在初步分析数据截止时(2021年1月15日),126例患者(WG, n=23;DG, n=103)均已处理。中位(范围)年龄为67.5岁(40-88岁),55.6%的患者为男性,大多数(93.7%)患者ECOG PS≤1。自初次诊断以来的中位(范围)时间为5.95(0.2-32.2)年。54.0%的PTS既往接受过2线治疗,27.8%的PTS既往接受过3线全身治疗(中位数[范围],2 [1-8]);41.3%的PTS复发,49.2%的PTS对其最近的既往治疗难治性。87名PTS(69.0%)停止治疗,主要是由于疾病进展(36.5%)或不良事件(21.4%)。所有接受治疗的患者从首次给药到数据截止的中位(范围)治疗持续时间和随访时间分别为8.5(0.5-27.2)和20.6(5.7-34.1)个月,DG患者为8.4(0.8-27.2)和17.6(5.7-33.1)个月。所有治疗患者的ORR (95% CI)为75.4% (66.9-82.6),DG为77.7%(68.4-85.3)(表1);所有患者的CRR (95% CI)为18.3% (11.9-26.1),DG为19.4%(12.3-28.4)。在所有完全或部分缓解的治疗患者中,73.7%的缓解发生在第一次疾病评估时。所有患者DOR中位数(95% CI)为14.7(12.0-20.3)个月,DG为14.7(10.4-不可估计[NE])个月。中位PFS (95% CI)为14.0(11.3-19.6)个月,DG为15.8 (11.0-NE)个月。中位OS未达到。
在126名接受治疗的患者中,97.6% (n=123)的患者发生了治疗引起的不良事件(58.7%的患者发生了3级以上的不良事件[n=74])。最常见的不良反应是腹泻(38.1%)、恶心(24.6%)和咳嗽(22.2%);最常见的≥3级不良反应包括腹泻(11.9%)和中性粒细胞减少症(10.3%)。导致剂量中断或剂量减少的不良反应分别发生在46.8%和17.5%的患者中。23.8%的患者因不良反应而停止治疗;最常见的是腹泻(7.1%)、结肠炎(4.0%)、肺炎和皮疹(各2.4%)。45.2% (n=57)的患者出现严重不良反应;在所有PTS中最常见的报告是腹泻(7.1%)、结肠炎(6.3%)和肺炎(2.4%)。2名患者(1.6%)经历了致命的不良反应。
CITADEL-204(NCT03144674)
年龄≥18岁组织学证实的R/R MZL患者,既往接受≥1次全身治疗(包括≥1种抗cd20抗体),接受parsaclisib 20 mg每日1次,连续8周,然后每周20 mg 1次(每周给药组[WG])或parsaclisib 20 mg每日1次,连续8周,然后每天2.5 mg 1次(每日给药组[DG]);选择DG进行进一步评估。研究的主要终点为客观缓解率(ORR)。由于招募速度慢于预期,队列1只有10例患者(WG, n = 4;DG, n = 6)入组。根据队列2中计划的期中分析,本研究未越过无效界值,患者纳入工作继续完成。在数据截止日期(2021年1月15日),100名患者入组并在队列2中接受治疗(WG, n = 28;DG, n = 72)。在DG中,ORR为58.3%(95%可信区间[CI], 46.1-69.8),完全缓解率为4.2% (95% CI, 0.9-11.7);ORR 95% CI的下限超过了协议定义的阈值40%。中位缓解持续时间为12.2个月(95% CI, 8.1-17.5),无进展生存期为16.5个月(95% CI, 11.5-20.6);中位总生存期未达到。所有患者中最常见的治疗不良事件是腹泻(47.0%)、咳嗽(23.0%)和皮疹(18.0%);最常见的≥3级不良反应包括腹泻(12.0%)、中性粒细胞减少症和肺炎(各9.0%)。不良反应分别导致56.0%、16.0%和29.0%的患者中断、减少和停药。在接受parsaclisib单药治疗的R/R MZL患者中,证明了持久的反应和总体可控的安全性。
CITADEL-205(NCT03235544)
方法:患者纳入标准为年龄≥18岁、经病理证实的MCL伴cyclin D1过表达或t(11;14)易位、美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)≤2分。患者之前必须接受过1-3次全身治疗,并且之前没有接受过BTK和/或PI3K抑制剂的治疗。患者被分配接受parsaclisib 20 mg每日一次(QD),持续8周,然后是20 mg每周一次(每周给药组[WG])或2.5 mg QD(每日给药组[DG])。需要预防卡氏肺囊虫肺炎。主要终点是由独立审查委员会(IRC)确定的客观缓解率(ORR);次要终点包括完全缓解率(CRR)、反应持续时间(DOR)、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)以及安全性和耐受性。所有基于放射学的终点均由IRC确认。
结果:在初步分析的数据截止日期(2021年1月15日),108名未接受BTK抑制剂治疗的患者接受了治疗(WG, n=31;DG, n = 77)。中位(范围)年龄为72.0(43-90)岁,79.6%的患者为男性,92.6%的患者ECOG PS≤1,自初诊以来的中位(范围)时间为3.6(0.1-20.9)年。在所有患者中,63.9%接受过1线治疗,25.9%接受过2线全身治疗(中位数[范围],1 [1-3]);31.5%的PTS患者既往有过造血干细胞移植,50.0%的患者复发,43.5%的患者对最近的既往治疗难治性。78名PTS(72.2%)停止治疗;49例(45.4%)患者的主要原因是疾病进展,25例(23.1%)患者出现不良事件。从首次给药到数据截止,所有患者的中位(范围)治疗持续时间和随访时间分别为8.3(0.1-30.0)和22.9(11.6-35.9)个月,DG患者分别为7.9(1.7-27.4)和18.2(11.6-35.9)个月。所有患者的ORR (95% CI)为68.5% (58.9-77.1),DG为70.1%(58.6-80.0)(表1);所有患者的CRR (95% CI)为17.6% (10.9-26.1),DG为15.6%(8.3-25.6)。在所有完全或部分缓解的治疗患者中,89.2%的缓解发生在第一次疾病评估时。所有患者DOR的中位(95% CI)为13.7(9.0-19.9)个月,DG为12.1(9.0-不可估计)个月。所有患者的中位PFS (95% CI)为11.99(8.3-16.9)个月,DG为13.6(10.0-16.9)个月。中位OS未达到。
在108名接受治疗的患者中,90.7% (n=98)的患者发生了治疗引起的不良事件(62.0%的患者发生了3级以上的不良事件[n=67])。最常见的不良反应是腹泻(34.3%)、发热(17.6%)和便秘(13.0%);最常见的≥3级不良反应是腹泻(13.9%)和中性粒细胞减少(8.3%)。导致剂量中断或剂量减少的不良反应分别占所有患者的47.2%和8.3%。25.0%的患者因不良反应而停止治疗;最常见的是腹泻(11.1%)、结肠炎(4.6%)和低钾血症(2.8%)。42.6% (n=46)的患者发生严重不良反应;最常见的是腹泻(9.3%)和结肠炎(4.6%)。共有6例(5.6%)患者发生了致死性不良反应。
参考文献WO2021158891