Sotorasib
CAS:2296729-00-3
开发公司：安进
原研代码：AMG510
适应症： 非小细胞肺癌
靶点：K-Ras(G12C)
批准时间：
2021年2月17日已受理新药申请（NDA）并授予了优先审查。2020年12月初，FDA授予了sotorasib突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。2021年1月底，sotorasib获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格。2020年12月16日向美国FDA提交了sotorasib的NDA。目前，该机构正在RTOR试点项目下对该NDA进行评估。2020年12月，安进向欧洲药品管理局（EMA）提交了营销授权申请（MAA）。此外，在2021年1月，安进向澳大利亚、巴西、加拿大、英国提交了MAA。
2021年2月1日，安进公司宣布sotorasib被国家药品监督管理局药品审评中心纳入“突破性治疗药物”。
2021年5月28日，FDA批准sotorasib用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌患者。
2021年11月13日，欧洲药品管理局(EMA)宣布，已经批准了Sotorasib(AMG-510)的上市许可，用于治疗已经接受过至少1种前线方案治疗后进展的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌成年患者。
2022年1月20日，安进宣布Lumakras（sotorasib）在日本获批上市，用于治疗接受过系统抗癌治疗的KRAS G12C阳性、不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌。
临床研究
体外研究
AMG 510抑制SOS1催化的重组突变体KRAS (G12C/C118A)的核苷酸交换，但对单突变KRAS (C118A)影响甚微。AMG 510选择性地降低含KRAS p.G12C突变的细胞系生存活力，而对含其它KRAS突变的细胞系无影响。
体内研究
在临床前肿瘤模型中，AMG 510可快速地以不可逆方式结合KRAS (G12C)，持久地抑制MAPK信号通路。对含KRAS(G12C)突变的小鼠肿瘤模型通过口服途径单次给药，AMG 510能够诱导肿瘤消退。
参考资料：
1.Discovery of AMG 510, a first-in-human covalent inhibitor of KRASG12C for the treatment of solid tumors
2.Discovery and in vitro characterization of AMG 510–a potent and selective covalent small-molecule inhibitor of KRASG12C
2期CodeBreaK 100研究
该研究的完整结果已在2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布，数据显示：在先前接受过化疗和/或PD-1/PD-L1免疫疗法治疗病情进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，sotorasib显示出持久的抗肿瘤活性和积极的益处风险特征：确认的客观缓解率（ORR）为37.1%、疾病控制率（DCR）为80.6%、中位缓解持续时间（DOR）为10个月、中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。探索性分析显示，在一系列生物标志物亚组中观察到对sotorasib令人鼓舞的肿瘤反应，包括PD-L1表达水平阴性或水平低的患者和STK11突变的患者。这种共突变与接受检查点抑制剂和化疗的NSCLC患者的不良预后相关。
目前，安进正在开展一项全球3期随机、阳性对照研究（CodeBreaK 200），在KRAS G12C突变NSCLC患者中，将sotorasib与多西紫杉醇化疗进行对比。此外，安进还有超过10个针对各种晚期实体肿瘤(CodeBreaK 101)的1b期联合研究。
专利保护
核心专利（化合物）中国布局
Amgen于2016年12月22日提交优先权，于2017年12月21日提交了马库什化合物专利，在CN110366550专利中要求了比较宽泛的范围，如不同的母核结构、并且针对母核变换了不同取代基。
具体化合物专利CN110997668权利要求1和权利要求4要求保护sotorasib的具体化合物结构、该专利还要求保护sotorasib治疗肺癌和结直肠癌的用途，2020-06-19该专利实质审查生效。
外围专利
US2020216446申请要求保护sotorasib相关的关键中间体及其制备方法，包括中间体（式 4a和式 5M）及起始物料的手性，式 4a为制备sotorasib的中间产物混合物，说明书记载了中间体式 4a和式 5M的晶型；最突出的是对sotorasib手性进行了详细研究，其权利要求29要求保护式 9的合成方法，权利要求14要求保护晶型。截止到检索日2020-12-30，该专利尚无中国同族，其同族WO2020102730A1尚未进入中国。
US2020222407A1要求保护sotorasib治疗癌症的方法，及与其他药物联用治疗癌症的方法，其权利要求25要求保护sotorasib与卡铂、抗PD-1抑制剂、MEK抑制剂、EGFR抑制剂、TOR抑制剂、SHP2抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂等联用的药物组合物，治疗的癌症包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌等，并在说明书中提供了详细的临床前体内及体外实验数据。
参考资料：安进KRAS抑制剂sotorasib的专利保护策略
参考资料：WO2018217651
