1.基本信息

药物名称：avapritinib

CAS:1703793-34-3

开发公司：Blueprint Medicines

适应症：携带PDGFA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）成人患者无法切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）

靶点IC50: PDGFRα (D842V)（0.5nm）；c-Kit (D816V)(0.5nm)

2.开发状态

2020年1月9日获美国食品药品监督管理局(美国FDA)批准上市，用于治疗携带 PDGFRA 外显子18突变(包括 PDGFRA D842V 突变)的不可手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。

2020年4月23日，基石药业宣布国家药品监督管理局（NMPA）已受理胃肠道间质瘤（GIST）精准靶向药物avapritinib的新药上市申请，用于胃肠道间质瘤（GIST）晚期成人患者的两个适应症。2020年9月25日，Blueprint Medicines宣布，欧盟委员会(EC)有已有条件批准 AYVAKYT上市销售许可，单药治疗携带血小板衍生生长因子受体α (PDGFRA) D842V 突变的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 成人患者。

3. 临床研究

NAVIGATOR I期临床试验中，关于avapritinib在PDGFRA外显子18突变和接受四线GIST患者中的研究结果。截止至2018年11月16日的数据显示:

入组的43例PDGFRA外显子18突变患者和111例四线治疗患者，均接受了每日一次avapritinib 300mg或400mg的起始剂量，疗效可评估;

在PDGFRA外显子18突变患者中，ORR为86%（1例患者待确认），中位缓解持续时间（DOR）未达到;

在四线治疗的GIST患者中，ORR达22%（1例患者待确认），中位DOR为10.2个月。

I/II期研究中剂量递增

该研究纳入了经伊马替尼和≥1种其他的酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展，或者无法耐受标准治疗或存在PDFGRA D842V突变的不可切除或转移性GIST成年患者，并按照改良的3+3剂量递增设计，使用Avapritinib每天一次（Qd）治疗，连续28天为一个周期。主要研究终点包括确定II期推荐剂量（RP2D）和评估安全性。此外，还依据mRECIST v1.1标准对GIST患者进行了疗效评估，并评估了其PK参数。

在安全性方面，截至2019年12月25日，有12例患者接受了以200 mg Qd或300 mg Qd为起始剂量的Avapritinib治疗（每组6例）。未观察到剂量限制性毒性。大多数治疗期间不良事件（TEAEs）均为1-2级，最常见的是血肌酸磷酸激酶升高（n = 9）与胆红素升高（n = 8）。未出现4-5级TEAE。最常见的3级治疗相关TEAE为贫血（n = 2）。200 mg组中1例患者（肾积水）与300 mg组中2例患者（腹胀与贫血）出现3级严重不良事件，被认为与Avapritinib无关。没有出现导致停药的不良事件。

在PK参数方面，Avapritinib被迅速吸收（中位Tmax 2.0-4.0 h），并且在稳定状态下，暴露量与剂量成比例增加；该药物的平均半衰期为42.2-44.4 h，支持Qd给药。

在疗效方面，研究者在首次进行肿瘤评估时发现，在3例PDGFRA D842V突变的患者中（均在300 mg治疗组），有2例患者达到PR，1例患者达到SD。

该研究数据显示，使用Avapritinib 200 mg Qd与300 mg Qd治疗时，患者均普遍耐受；并且，在存在PDGFRA D842V突变的中国患者中，Avapritinib显示出了临床活性。根据中国患者的安全性和NAVIGATOR研究的剂量选择结果，确定300 mg Qd为中国患者的RP2D。初步的安全性，PK和疗效数据支持进一步研究Avapritinib在中国GIST患者中的应用。

依据c-KIT和PDGFRA基因外显子的突变检测对GIST进行分子遗传分型的临床研究

该研究纳入了2018-2019年在RRIO接受治疗的经免疫组化确诊为GIST的患者（n = 20，中位年龄63.5岁，男/女性各10例，胃部肿瘤）。使用美国GeneJET FFPE DNA纯化试剂盒从FFPE组织中分离DNA。通过Sanger测序检测c-KIT基因第9、11、13、17外显子与PDGFRA基因第18外显子的突变情况。

研究显示，在10例患者中检测到c-KIT外显子的激活突变，包括1个替代突变（p.V560E）和4个缺失突变（p.V559_V560del，p.M552_V555delMYEV，p.W557_V559＞F和p.W557_V559＞C）。这些突变对伊马替尼治疗敏感。在PDGFRA基因18外显子中检测到致病性突变：2例患者存在激活缺失突变（p.I843_D846del IMHD），2例患者存在替代突变（p.D842Y，对伊马替尼治疗耐药）。

资料来源：

1.医脉通；

2.Avapritinib 获欧盟委员会批准 基石药业-B(02616)国内已报上市

4.胃肠间质瘤及主要药物

4.1胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。Mazur 等于1983 年首次提出了胃肠道间质肿瘤这个概念，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal间质细胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）细胞相似，均有c-kit基因、CD117（酪氨激酶受体）、CD34（骨髓干细胞抗原）表达阳性。

估计年发病率约为10－20/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。每年中国约有1-1.5/10万（1.4万-2.1万）新诊断患者,在美国，胃肠道间质瘤年发病率估计在每百万 3-7 人之间。欧洲、韩国和香港报道的更高些，为每百万 15-20 人。

4.2主要治疗药物

胃肠间质瘤目前已获批的四款药物：Avapritinib，伊马替尼，舒尼替尼，瑞格菲尼.

伊马替尼

由Novartis研发，首先于2001年5月10日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市用于治疗慢性粒细胞白血病，之后于2001年11月7日获欧洲药物管理局（EMA)批准上市，于2005年3月9日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市。由诺华在美国上市销售(商品名:Gleevec)。Gleevec/Glivec 在2020年全球销售额11.88亿美元，2019年全球销售额12.59亿美元。

2002年FDA批准伊马替尼治疗转移或不可切除的GIST病人。

舒尼替尼Sunitinib

由辉瑞开发，2006年1月26日美国FDA批准索坦(舒尼替尼)治疗格列卫治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)患者。中国获批时间为2007年10月。

欧洲批准时间为2006年7月19日，日本批准时间为2008年4月16日。为胃肠道间质瘤患者二线治疗药物。2019年全球销售额9.36亿美元，2018年全球销售额10.49亿美元，2017年全球销售额10.81亿美元.

瑞格菲尼Regorafenib

由拜耳开发，美国FDA批准时间为2012年9月27日，用于治疗胃肠道间质瘤，欧洲批准时间为2013年8月26日，日本批准时间为2013年3月25日。中国批准时间为2017年3月23日。为胃肠道间质瘤患者二线治疗药物。该药在超过90个国家获得批准。2019年全球销售额4.75亿美元，2019年全球销售额4.11亿美元，2018年全球销售额3.15亿美元。

4.3治疗费用

2018年江苏豪森药业中标带量采购，伊马替尼片拟中选价格为623.82元。若按照医保报销平均值60%计算，则每60粒的价格为374元。据了解，目前印度产的格列卫120粒的销售价格为900元-1000元。即，带量采购实施后，国产格列卫的价格比印度生产的，购买120粒少花逾150元。

2018年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类》瑞格菲尼价格为196元（40mg/片。舒尼替尼价格为448元（50mg/粒);359.4元（37.5mg/粒);263.5元（25mg/粒);155元（12.5mg/粒)。

资料来源：

1.胃肠道间质瘤近 10 年研究总结（Surgery 综述）

2.伊马替尼治疗GIST的研究进展

3.辉瑞年报

4.拜耳年报

5.带量采购+纳入医保，国产抗癌药格列卫比印度便宜

5.化合物专利

WO 2015057873，申请人Blueprint Medicines，申请日2014年10月15日。

6.合成路线

参考资料：WO 2015057873