胆道恶性肿瘤发病隐匿，侵袭性较强，即便进行了手术切除的患者术后仍面临着较高的复发风险，整体预后较差。对于术后复发的胆道恶性肿瘤患者，系统治疗是主要治疗手段。对于局限肝内胆道肿瘤，局部介入也可能带来显著获益。近年来，免疫检查点抑制剂和分子靶向药物在晚期胆道恶性肿瘤的治疗中取得较大进展，极大丰富了临床治疗选择。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。近期，阿得贝利单抗联合靶向治疗、局部介入治疗在胆囊癌术后复发患者中的治疗价值在临床真实世界得到探索。
本期将为大家分享由中山大学肿瘤防治中心左孟轩医师带来的一例胆道肿瘤HAIC联合系统治疗的病例分享，并特邀中山大学肿瘤防治中心李旺教授围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够启发临床医生思考。
病例分享医生：
中山大学肿瘤防治中心
左孟轩 医师
病例点评专家：
中山大学肿瘤防治中心
李旺 教授
左孟轩 医师
清华大学/北京协和医学院八年制博士
中山大学肿瘤防治中心微创介入科主治医师
广东省抗癌协会微创治疗专业委员会秘书
广东省肝脏病学会综合治疗专业委员会秘书
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会秘书
世界华人肿瘤医师协会微创介入青年委员会委员
广东省药学会肝胆肿瘤综合治疗专家委员会委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会青年委员会委员
广东省基层医药学会肝癌防治专委会委员
Journal of Interventional Medicine青年编委
专业方向：1. 肝癌微创介入联合系统治疗；2. 肝肺转移瘤局部治疗；3. 鼻咽癌出血栓塞或支架植入；
基本情况
病例资料
患者男性，64岁。
主诉：胆囊癌根治术2年余，发现肝脏占位2月。
现病史：患者于2021年11月在当地行腹腔镜转开腹胆囊癌根治术。术中冰冻：高级别上皮内瘤变伴局部恶变，中途行开腹胆囊癌根治术，术后病理：局灶恶变-高分化管状腺癌。于2023年11月前出现上腹胀痛，在当地医院检查发现肝内占位，无乏力、纳差，无恶心、呕吐，无心悸、气促，无胸闷、胸痛，未予以特殊治疗，现为进一步治疗入我科。自起病以来，患者精神、睡眠可，食欲可，大小便正常，体重无明显下降。
既往史：体健，乙肝病史不详，无冠心病、糖尿病、高血压等慢性病史。
个人史及家族史：无特殊。
辅助检查
入院检查
实验室检验（2024-01-16）：
胆囊癌术后MRI复查：肝S4不规则肿块影，肿块向肝门区生长，范围约91×56×102mm考虑胆管癌；肝内胆管轻度扩张；胸部CT（-）。
图. MRI
诊断
胆囊癌术后复发（Child-Pugh A级、ECOG 0分）
治疗经过
给予患者介入联合靶向免疫治疗6周期，具体方案为：HAIC：奥沙利铂85mg/m2，吉西他滨1g/m2；仑伐替尼8mg qd；阿得贝利单抗1200mg q3w。
图. 6程介入联合靶向免疫治疗
疗效评价
疗效评估为PR，6周期后为CR。
DSA术中手术造影（2024-02-09）：
图.肝左动脉造影
图.肝右动脉造影
实验室检验复查（2024-02-18）：
实验室检验复查：除第一程治疗外，其他疗程结束及术后3月随访复查结果。
MRI复查：
图.MRI
上腹部MRI：肝S4片状异常信号区，治疗后改变，未见肿瘤活性。
图. 6程治疗后
图. 介入术后3月
介入术后3月MRI复查：肝内病灶基本消失。
图.MRI
病例小结
本病例是一位64岁胆囊根治术后复发患者，Child-Pugh A级，ECOG 0分。一线治疗给予其介入联合靶免治疗6周期，具体方案为阿得贝利单抗、仑伐替尼、HAIC（奥沙利铂+吉西他滨）。患者接受治疗后，肝功能各项指标及肿瘤标志物逐渐改善，治疗效果很快达PR。治疗结束后，患者肝内病灶基本消失，总体疗效评价CR，生活质量显著改善，临床获益显著。
病例点评
李旺 教授
中山大学肿瘤防治中心微创介入治疗科副主任医师，主诊教授
广东省医学会微创外科学分会委员
中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专家工作组委员
世界华人肿瘤医师协会微创介入分会委员
广东省医学会介入医学分会青委会委员
广东省抗癌协会微创介入青委会常委
广东省器官医学与技术学会介入专委会常委
广东省器官医学与技术学会肝癌多学科综合治疗专委会副主委
广东省肝脏病综合治疗专家委员会常委
形式紧迫，预后较差
胆道恶性肿瘤是一类具有高度异质性的疾病，根据肿瘤发生的解剖部位起源可分为胆管癌（肝内胆管癌、肝门部胆管癌、肝外胆管癌）和胆囊癌。全球胆道恶性肿瘤发生率具有明显的地域差异，我国是胆道恶性肿瘤的高发地区，目前仍呈上升趋势。根据国家癌症中心数据，我国每年约新发胆道恶性肿瘤5.28万人，死亡4.07万人。胆道恶性肿瘤起病隐匿，多数患者确诊时已处于进展期，可实施根治性手术的患者比例较低。即使成功接受根治术的患者，复发的风险也很高。
长期以来，晚期肝内胆管癌患者面临预后差、治疗选择有限的困境。在过去的十余年中，众多研究尝试各种化疗联合靶向治疗方案用于晚期胆道恶性肿瘤，但均未取得突破性的进展，一线治疗的OS始终难以超越1年，胆管癌的总体5年生存率不足10%。因此，迫切需要新的疗法改善晚期胆道肿瘤患者的预后。
靶免联合，改变格局
近年来，随着系统性治疗的不断发展，精准治疗策略在胆管癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。同时，免疫治疗在胆道肿瘤领域的探索从未止步。KEYNOTE-966、TOPAZ-1等研究证实，免疫联合化疗方案治疗晚期胆道肿瘤的疗效显著优于单纯化疗，多种免疫联合化疗方案已成为局部晚期或转移性胆道肿瘤的一线标准治疗方案。除了与化疗联合外，免疫检查点抑制剂与其他精准治疗策略的联合也在临床试验中得到积极探索。许多研究发现，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物具有协同增效的作用。《胆道恶性肿瘤全程规范化管理中国专家共识（2023）》指出，对于无法耐受系统治疗或系统治疗效果不佳的不可切除胆道恶性肿瘤患者，局部区域性治疗可作为备选方案。对于能耐受较高治疗强度的晚期患者，系统治疗联合局部治疗可能会产生更好的治疗效果。
该病例中患者虽是一位胆囊癌根治术后复发患者，但Child-Pugh A级，ECOG 0分，提示肝功能和身体状态良好，有条件耐受治疗强度较高的方案。对于局限肝内胆道肿瘤，HAIC等局部治疗策略也是良好的治疗选择。在这些考量下，临床一线治疗给予患者阿得贝利单抗联合仑伐替尼、HAIC（奥沙利铂+吉西他滨）的综合治疗方案。结果显示，患者对治疗的耐受性良好，且很快达到PR。在6周期治疗结束后，肝内病灶几乎不可见，实现了影像学评估的CR。这一治疗结果，充分验证了对于身体条件较好的晚期胆道肿瘤患者，阿得贝利单抗联合抗血管生成治疗及局部HAIC治疗是一种可行的方案。
高效低毒，完胜一线
阿得贝利单抗作为我国自主研发的PD-L1抑制剂，将与FcγR结合能力较弱的IgG4作为抗体类型，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）等效应，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。独特的结合表位，使阿得贝利单抗结合角度更居中；解离常数Kd值更低，则使其亲和力更强。新的结构修饰与优化，使得阿得贝利单抗不仅具有良好的抗肿瘤效果，同时也具有出色的耐受性和安全性。
阿得贝利单抗高效低毒的治疗特点，为其与靶向治疗、局部治疗的联合应用提供了先决条件。除HAIC外，国内学者还开展相关研究，探索了阿得贝利单抗联合抗血管生成治疗（仑伐替尼）、GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂），以及放疗用于不可手术切除的胆管癌患者的获益。结果显示，尽管该治疗方案包含多种治疗策略，但患者依然获得了显著获益，安全可耐受。总之，该病例及相关研究为临床探索阿得贝利单抗更多元化的联合治疗模式提供了循证基础和信心，向我们展示了阿得贝利单抗在胆道恶性肿瘤这一领域的无限潜力。
（本文由李旺教授、左孟轩医师审校）
