2024年12月2日，“评价注射用HR20013用于预防高致吐性化疗引起恶心呕吐的有效性和安全性研究——多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照Ⅲ期临床研究（PROFIT）”在国际顶级肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）在线发表。研究结果显示，HR20013预防以顺铂为基础的高致吐化疗导致的恶心呕吐（HEC-CINV）显示出具有前景的临床疗效及可控的安全性，有望为此类患者提供治疗新选择。在此重要时刻，《中国医学论坛报》荣幸邀请PROFIT研究Leading PI 中山大学肿瘤防治中心张力教授接受专访，解读PROFIT研究的重要意义，展望肿瘤止吐领域发展前景。
张力 教授
中山大学肿瘤防治中心 内科科主任导师、博导、二级教授、肺癌首席专家
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会荣誉主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家、广东省医学领军人才、南粤百杰等。
近日，备受瞩目的PROFIT研究全文见刊于《临床肿瘤学杂志》（JCO，IF：42.1）。作为该研究的Leading PI，请您介绍一下这项研究的开展背景及设计初衷。
张力教授：众所周知，化疗是恶性肿瘤治疗的基石，但化疗相关性恶心呕吐（CINV）也是化疗过程中最常见的不良反应。CINV不仅可能引发患者出现脱水、电解质失衡、营养不良和代谢紊乱等问题，更重要的是，许多患者可能因此降低对整体抗肿瘤治疗的依从性，进而影响治疗效果。
目前的研究发现，CINV的发生机制主要包括外周途径和中枢途径，与5-羟色胺3（5-HT3）受体和神经激肽-1（NK-1）受体密切相关。对于以顺铂为基础的高致吐性化疗，国内外普遍采用标准三联或四联方案进行预防。然而，在临床实践中，由于多药联合、多次给药操作复杂，导致临床指南的依从率不尽如人意。我们发现，许多医生或患者因忘开或漏服药物而出现不良反应，导致CINV控制不佳。
当前临床使用的止吐药物大多半衰期较短，且需要不同机制的止吐药物联合使用，部分药物之间可能还存在相互作用，增加了联合用药的难度。这些都影响了CINV的预防效果，降低了患者的生活质量，甚至对抗肿瘤治疗的依从性产生了负面影响。
PROFIT研究的试验设计考虑到了这些临床痛点，采用了Fosrolapitant（新型NK-1受体拮抗剂）和帕洛诺司琼（5-HT3受体拮抗剂）组成的HR20013，旨在通过这一新型药物的应用简化临床用药，仅需一针即可全面控制肿瘤患者急性期、延迟期甚至是超延迟期的CINV，以提高治疗依从性，改善患者CINV控制情况。
作为一项肿瘤治疗相关止吐药物研究，PROFIT研究在众多研究中脱颖而出，最终登顶国际肿瘤学顶级期刊。您认为其中的关键因素有哪些？
张力教授：PROFIT研究能够被JCO接收发表，我认为有以下几个重要原因。首先，研究使用的药物具有创新性。HR20013是由Fosrolapitant（新型NK-1受体拮抗剂）和帕洛诺司琼组成的新型针剂，经过Ⅰ期临床试验验证能够同时拮抗NK-1受体和5-HT3受体，通过双通道抑制呕吐反射。同时，其具有长达188小时的超长半衰期，可持续发挥药效。
其次，研究设计科学严谨。PROFIT研究是一项双盲、双模拟、随机对照Ⅲ期临床研究。在这样的设计中，无论是医护人员还是患者均不知晓所使用的具体药物，从而最大限度地减少了偏倚的可能性。为了维持这种盲态，我们不仅采用了静脉注射的安慰剂模拟，还对口服药物也进行了相应的模拟处理。这种设计确保了研究结果的科学性。
此外，研究样本量相当可观。PROFIT研究共有754例患者入组，在目前同类Ⅲ期临床研究中规模较大。同时，研究结果也非常优异。HR20013组不仅在急性期和延迟期展现了与对照组相似的疗效，还特别引入了“超延迟期”的概念，将评估时间从传统的120小时扩展至7天，更全面地评估了治疗方案对患者生活质量的长期影响。
基于PROFIT研究的良好成果，请您为我们谈谈HR20013在止吐领域的应用前景。
张力教授：本研究名为“PROFIT”，其中文译意即为“获益”，这一名称不仅体现了研究的核心目标，也展现了其几项突出的特点。
第一，PROFIT研究采用的HR20013不是CYP3A4酶的抑制剂或诱导剂，不会对通过CYP3A4代谢的抗癌药物的疗效或安全性产生影响，显著减少了药物间的相互作用。这意味着患者在联合使用地塞米松时无需调整剂量，减少了用药复杂性。
第二，研究的治疗方案极为简便，只需一次注射即可同时提供NK-1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂的作用。这样的组合不仅减少了漏开、漏服的可能性，还极大地提高了患者的依从性，确保了治疗效果的最大化。
第三，HR20013在超延迟期表现出了独特优势。相较于常规治疗，HR20013在患者生活质量以及对CINV的控制力等方面均取得了改善。这也使得本研究成为目前该领域内Ⅲ期临床试验中效果较好的研究之一。
最后，HR20013是全球首个超长效双通道止吐针剂，基于PROFIT研究的良好成果，HR20013的首批适应证已申报上市，预计很快将获得批准，为中国患者提供更加有效和便捷的恶心呕吐管理方案。
除此之外，我们中心还在牵头开展一项针对中度致吐性化疗（MEC）引发的恶心呕吐的Ⅲ期临床试验。这种情况下，可能无需使用激素，仅通过NK-1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂就能有效解决问题，甚至HR20013的一次注射即可覆盖整个化疗周期，极大地方便了患者用药。
未来，我们将进一步探索个性化治疗策略，以期让更多的患者从HEC-CINV/MEC-CINV治疗中获益。与此同时，我们也计划拓展研究范围，涵盖其他治疗类型，如麻醉甚至放疗引起的恶心呕吐。相信随着研究的深入，我们将不断为抗肿瘤治疗中的恶心呕吐问题带来更多创新性的解决方案，为医学界呈现更多令人振奋的研究成果。
关于PROFIT研究
PROFIT研究是一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照Ⅲ期临床研究，旨在评估HR20013在预防高致吐性化疗引起的恶心和呕吐的有效性和安全性。
研究主要终点是第一个化疗周期总体期（0~120h）完全缓解（CR）率。关键次要终点为第二个化疗周期超延迟期（120~168h）CR率。
第一周期总体期的CR率分别为77.7% vs 78.2%（差异为-0.9%[95% CI:-6.7，5.0]；单侧P<0.01），显示主要终点达到非劣效性。
无论是第一周期还是第二周期，HR20013+地塞米松（DEX）组超延迟期CR率数值均高于对照组（第一周期：90.3% vs 86.5%；第二周期：92.7% vs 87.8%）。
各次要终点结果进一步支持HR20013+DEX组不劣于对照组，在超延迟期有改善疗效的趋势。
此外，该研究还评估了患者的生活质量（QoL），以对日常生活无影响（NIDL）的患者比例作为评估依据。结果显示，HR20013+DEX组具有改善患者QoL的潜力，尤其是在延迟期和超延迟期。
综上，HR20013+DEX在预防恶心呕吐的疗效不劣于福沙匹坦+帕洛诺司琼+DEX，并且具有良好的安全性。此外，研究还发现HR20013+DEX可能在超延迟期提高临床获益。
HR20013是中国首个超长效原研5-HT3受体拮抗剂联合NK-1受体拮抗剂双通道止吐针剂，首批适应证上市申请已被国家药品审评中心（CDE）受理。
