2024年12月3日，复宏汉霖公司自主研发的创新型抗PD-1单抗斯鲁利单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗用于驱动基因阴性局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）一线治疗。这是斯鲁利单抗在中国获批的第五项适应症；由此，继广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）后，斯鲁利单抗适应症全面覆盖晚期肺癌一线治疗，将以其高效价比优势造福广大中国患者。
值此重要时刻，我们有幸邀请到ASTRUM-002研究分中心PI专家、湖南省肿瘤医院邬麟教授和浙江大学医学院附属第二医院李雯教授接受专访，剖析研究亮点，解读早期免疫应答的临床意义，展望领域发展方向。本文整理访谈精粹，以飨读者。
访谈视频
严谨设计、显著获益
——ASTRUM-002研究为临床实践提供疗效与安全性兼优新选择
Q1：近日，凭借ASTRUM-002研究主要终点无进展生存期（PFS）阳性结果，创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗正式获批驱动基因阴性局部晚期或转移性nsq-NSCLC一线治疗适应症。作为ASTRUM-002研究分中心PI专家，请您谈谈该研究有哪些亮点？
邬麟教授：ASTRUM-002研究中斯鲁利单抗联合化疗组的疗效，无论是近期还是远期，无论是总人群还是特殊人群，都呈现了非常亮眼的数据。首先，主要终点PFS不仅达到了阳性结果，且获益幅度很大。斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS达11.0个月，较安慰剂联合化疗组（以下简称“对照组”）的5.6个月，显著延长了5.4个月，降低疾病进展或死亡风险达45%（HR=0.55，95%CI：0.430~0.694，P＜0.0001）。同时，无论患者年龄、体能状态（PS）评分、脑转移与否、肿瘤分期，斯鲁利单抗联合化疗组均展现了一致的PFS获益。其中，脑转移和远处转移患者获益更为显著，斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS分别达8.1个月和10.3个月，较对照组分别延长了4.0个月和4.7个月，降低疾病进展或死亡风险分别达49%和38%。同时，斯鲁利单抗联合化疗组中位总生存期（OS）与同类研究具有一致性生存获益，成功突破2年大关，长达25.0个月，较对照组的18.9个月，延长了6.1个月，降低死亡风险32%（HR=0.68，95% CI：0.511~0.913，P=0.0097）。此外，斯鲁利单抗联合化疗展现了强效且持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达52.8%、接近对照组的2倍，中位缓解持续时间（DoR）长达15.4个月、较对照组显著延长了5.7个月。
同样重要的是，在化疗基础上增加斯鲁利单抗并未明显增加严重毒副反应，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率分别为71.5%和67.9%，未见显著差异；免疫相关不良事件（irAEs）方面，斯鲁利单抗联合化疗组发生率为30.4%，对照组为12.4%，且未见新发安全性信号，总体安全可控。
李雯教授：作为斯鲁利单抗获批此次非鳞癌适应症的关键性Ⅲ期临床试验，ASTRUM-002在研究设计方面颇具亮点。其一，与多数同类研究的两臂设计不同，ASTRUM-002研究采用三臂设计，增加了对免疫联合靶向和化疗的四药方案（斯鲁利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+卡铂）有效性与安全性的评估，以大样本量的研究数据为中国非鳞癌临床实践提供了高级别的循证医学证据。其二，研究采用了1:1:1随机化分组、安慰剂对照、双盲设计，严谨、科学的方法学提高了结果的可靠性和证据级别。其三，研究纳入了高比例预后较差的患者，包括ECOG PS评分为1分、年龄≥65岁、PD-L1 TPS＜1%和脑转移。其中脑转移患者占比在数值上高于同类研究，四药组、三药组和对照组分别达18.4%、19.2%和18.6%，贴近真实世界的基线特征使研究证据更具指导和参考价值。其四，研究允许对照组患者在疾病进展后交叉接受斯鲁利单抗+贝伐珠单抗治疗，更好地保障了受试者获益。
基于ASTRUM-002研究积极结果，此次斯鲁利单抗联合化疗获批驱动基因阴性局部晚期或转移性nsq-NSCLC一线治疗适应症，为广大患者带来了疗效与安全性兼优的治疗新选择。
更早分离，更优疗效
——斯鲁利单抗早期强免疫应答助力远期长生存获益
Q2：PFS是目前晚期NSCLC Ⅲ期临床试验的主要终点，除PFS绝对值及HR值等相关数据外，PFS Kaplan-Meier（KM）曲线也可为临床实践提供重要参考。结合ASTRUM-002及ASTRUM-004研究结果和实践经验，您认为免疫治疗早期强免疫应答对晚期NSCLC患者有哪些临床价值？
邬麟教授：晚期肺癌Ⅲ期临床试验的PFS KM曲线对于评估治疗方案的临床价值有重要意义。曲线的早期分离可能提示免疫治疗强应答的发生，曲线分离越早，提示越多患者在早期治疗阶段即可从免疫治疗中实现疗效获益，进而显著降低疾病进展或死亡风险。斯鲁利单抗在ASTRUM-002和ASTRUM-004研究中均展现了早期强免疫应答的优势。ASTRUM-002研究中，nsq-NSCLC全人群PFS KM曲线在1.5个月左右开始分离（图1）；ASTRUM-004研究中，sq-NSCLC全人群和中国人群均在1个月左右开始分离（图2）。这提示斯鲁利单抗联合化疗，在早期阶段就成功激活了患者免疫系统，有效控制了肿瘤，从而较对照组显现出了显著的疗效优势。
图1 ASTRUM-002研究PFS曲线
图2 ASTRUM-004研究PFS曲线
从近期疗效与远期疗效的关联性来看，斯鲁利单抗联合化疗的早期强免疫应答为其优越的长期疗效奠定了基础，ASTRUM-002和ASTRUM-004研究中均较对照组取得了显著PFS获益。晚期nsq-NSCLC患者中，斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS长达11.0个月，较对照组显著延长了5.4个月，降低疾病进展或死亡风险达45%；晚期sq-NSCLC中国人群中，斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS长达9.9个月，较对照组延长超4个月，大幅降低疾病进展或死亡风险达57%。同时，PFS获益均成功转化为长生存的OS改善，晚期nsq-NSCLC患者中位OS突破2年大关，晚期sq-NSCLC患者中位OS长达27.4个月，提示早期强免疫应答可能与更稳健的长期生存相关。
可见，斯鲁利单抗联合化疗在驱动基因阴性晚期肺癌患者一线治疗中不仅表现出早期的强免疫应答，且大幅降低了疾病进展和死亡风险。目前，斯鲁利单抗联合化疗在鳞状与非鳞状晚期NSCLC一线治疗中均已可及，相信这款创新型PD-1抑制剂将为更多患者带来长生存希望。
预测疗效，优化决策
——斯鲁利单抗凭借独特优势有效改善晚期NSCLC患者生存预后
Q3：结合ASTRUM-002和ASTRUM-004研究成果和临床经验，您认为早期强免疫应答对晚期NSCLC患者的治疗和预后有哪些重要意义，以及其对晚期NSCLC综合治疗决策的优化选择有哪些影响？
李雯教授：肿瘤免疫启动对后期免疫检查点抑制剂发挥治疗效果具有基础性作用。对于晚期NSCLC，免疫治疗早期强免疫应答对患者治疗反应和生存改善具有重要的预测价值。具体而言，早期强免疫应答使肿瘤在治疗初期即获得有效的控制和缓解，在延缓疾病进展、延长PFS的同时，可能提高晚期NSCLC患者的生活质量。同时，PFS改善往往与OS改善呈相关性，尤其是在免疫治疗的过程中，早期免疫应答可能预示着长期生存的潜力。
ASTRUM-002和ASTRUM-004研究则进一步验证了这一“连锁效应”，斯鲁利单抗展现的早期强免疫应答独特优势，切实转化为了晚期NSCLC患者生存期与生活质量的全面获益。两项研究中，斯鲁利单抗联合化疗组的PFS 曲线均在1～1.5个月左右就开始分离，反映出在治疗早期即有效实现了强免疫应答，进而大幅降低了疾病进展风险，最终成功转化为PFS与OS的双重显著获益。在肿瘤缓解方面，斯鲁利单抗联合化疗在ASTRUM-004和ASTRUM-002研究中的ORR高达60.1%和52.8%，中位DoR长达11.1个月和15.4个月，可见早期强效免疫应答或可助力实现更为强效持久的肿瘤缓解。同时，早期强免疫应答并未明显增加严重毒副作用，两项研究中，斯鲁利单抗联合化疗组在≥3级及严重TEAEs发生率方面未见显著差异，亦未见新发安全性信号，临床总体可控可管理。由此，这些很可能成为影响临床医生优化选择一线免疫联合化疗方案的一大重要因素，使医生更倾向于斯鲁利单抗联合化疗的用药策略。此次nsq-NSCLC适应症的获批进一步巩固了斯鲁利单抗联合化疗在驱动基因阴性晚期肺癌中的一线治疗地位，期待其未来发挥更大价值、造福更多患者。
增效减毒，精准用药
——聚焦领域未尽之需，多维开拓免疫治疗
Q4：目前，驱动基因阴性晚期NSCLC已进入免疫治疗时代，为进一步提高疗效，您认为未来还有哪些方向值得探索？
邬麟教授：尽管免疫治疗联合化疗较单纯化疗显著改善了晚期NSCLC患者生存，但仍需进一步探索以突破疗效瓶颈。未来的研究方向包括：其一，优化免疫联合治疗模式以期进一步提升疗效，如近年来兴起的PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗等都已初露锋芒，其用于免疫联合治疗的前景值得期待。其二，探寻更精确的生物标志物，包括肿瘤微环境特定蛋白表达、基因突变谱或其他分子特征等，以预测治疗效果和指导个体化治疗。其三，免疫相关不良事件（irAEs）的预测和管理对临床实践亦具有重要意义。其四，免疫耐药机制研究和新药研发仍然是未来探索的重要课题。
李雯教授：对于晚期NSCLC免疫治疗，新型免疫检查点抑制剂如TIGIT单抗、LAG-3单抗及不同组合的双靶点抗体等，细胞免疫疗法如CAR-T、CAR-NK等，溶瘤病毒和肿瘤疫苗等，不断丰富了抗肿瘤治疗选择。同时，研究者正不断拓展免疫联合治疗新模式，包括联合目前在研的靶向HER2、TROP2等靶点的新型ADC，已在NSCLC领域展现潜力。此外，优化特殊人群管理是未来研究重要方向。目前，免疫治疗特殊人群主要指具有某些特殊病理类型或临床特征的患者，如老年、合并重要脏器功能不全、PS评分≥2分、妊娠期等，如何优化其免疫治疗方案、最大化满足患者治疗需求，也是亟待研究的课题。期待通过未来研究的不断探索，晚期NSCLC患者可拥有更多精准治疗策略、实现最佳获益！
邬麟教授
主任医师，博士生导师、博士后合作导师
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任，湖南省肺癌临床研究中心主任
中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会候任主委
李雯教授
医学博士、主任医师、教授、博士生导师
浙江大学求是特聘医师
Mayo Clinic 博士后
浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室主任
浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科主任
浙江大学呼吸疾病研究所副所长
浙江省医学会呼吸系病分会主任委员
浙江省预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会主任委员
浙江省慢阻肺专家联盟主席
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华预防医学会呼吸专委会委员
中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组成员
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
海医会呼吸病学专业委员会常委兼总干事
中国慢阻肺联盟常委
本文专家由医师报采访
