全球胆道恶性肿瘤发生率具有明显的地域差异，我国是胆道恶性肿瘤的高发地区，目前仍呈上升趋势。胆道恶性肿瘤起病隐匿，多数患者确诊时已处于进展期。近年来，免疫检查点抑制剂等精准治疗药物在晚期胆道恶性肿瘤的治疗中取得较大进展，极大丰富了临床治疗选择。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。近期，阿得贝利单抗联合化疗或靶向治疗等策略在晚期肝胆肿瘤患者中的治疗价值在真实世界得到探索。
本期将为大家分享由广州医科大学附属番禺中心医院包和婧主治医师带来的一例肝内胆管癌的病例分享，并特邀广州医科大学附属番禺中心医院林立平副主任医师围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够启发临床医生思考。
病例分享医生：
广州医科大学附属番禺中心医院
包和婧 主治医师
病例点评专家：
广州医科大学附属番禺中心医院
林立平 副主任医师
包和婧 主治医师
广州医科大学附属番禺中心医院肿瘤科，主治医师，博士
基本情况
病例资料
患者男性，65岁。
首诊时间：2024年5月13日。
主诉：体检发现肝占位2天。
现病史：患者于2天前体检发现肝占位，2024-05-11就诊于翁源县人民医院，查腹部CT提示：考虑肝癌伴肝内转移，建议增强CT检查，腹膜后见肿大淋巴结影，少量腹水，右肺下叶多发类结节，转移瘤可能性大。为求进一步诊治入院。
既往史：无特殊。
个人史：饮酒少量，无吸烟。
家族史：否认肿瘤家族史。
查体：PS 0分，身高165cm，体重53kg。
辅助检查
入院检查
实验室检验：肿瘤标志物：AFP 28.8 ng/ml，CEA 1.44 ng/ml，CA19-9 327.0 U/ml；血常规、肝肾功、血生化等常规化验无明显异常。
胸腹增强CT：1. 肝脏S3、S4、S5、S8段融合肿块并多发结节，考虑胆管细胞癌并多发肝内转移。2. 少量腹水。3. 右肺上叶后段及左肺上叶下舌段轻度感染，建议治疗后复查。4.右肺下叶后基底段结节，待排转移瘤，余双肺多发结节，性质待查。
图. CT
超声引导下肝穿刺活检（2024-05-15）：（肝肿物穿刺组织）中分化腺癌伴坏死，结合形态学、免疫组化结果及临床信息，符合中分化胆管细胞癌。免疫组化结果：【1#】HER-2（1+），MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），Ki-67（热点区20%+），P53（弱+，野生型），CK7（+），CK20（-），Villin（+），肝细胞（-），SATB2（弱+）。MMR蛋白表达未见异常。
图. 病理
诊断
肝胆管恶性肿瘤，伴肺继发恶性肿瘤（cT2N0M1 Ⅳ期）
治疗经过
2024-05-21、2024-06-12、2024-07-04、2024-07-26先后给予患者阿得贝利单抗1200mg d1+GP方案化疗，GP方案具体为：吉西他滨1.2g d1/8+顺铂30mg d1-3 q3w。2024-08-22、2024-09-23、2024-10-17继续给予患者阿得贝利单抗+仑伐替尼治疗。
疗效评价
疗效评估为部分缓解（PR）。
复查CT（2024-08-20）：病情稳定。
复查CT（2024-11-12）：肿瘤缩小，肿瘤坏死。
图.CT
肿瘤标志物变化：逐渐降低。
图.AFP和CA19-9
病例小结
本例是一位65岁肝内胆管癌伴肺继发恶性肿瘤患者，cT2N0M1 Ⅳ期。一线治疗给予患者阿得贝利单抗+吉西他滨+顺铂方案4周期，病情稳定；后继续给予患者阿得贝利单抗+仑伐替尼治疗3周期，治疗效果达PR。肿瘤标志物水平逐渐降低至正常，提示患者从该治疗方案中获益显著。截至目前，患者一线治疗的PFS/OS已经超越6个月，且仍在持续获益中。
病例点评
林立平 副主任医师
副主任医师，硕士研究生导师
广州医科大学附属番禺中心医院肿瘤二区科副主任
番禺肿瘤研究所副所长，胸部肿瘤亚专科负责人
中国临床肿瘤学会(CSCO)神经系统肿瘤专家委员会常委
中国肿瘤放射治疗联盟(CRTOG)第一届放射免疫青年委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
中国医院协会精准医疗分会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会常委
广州抗癌协会番禺肿瘤分会副主任委员
广州抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会常委
广东省呼吸与健康学会肿瘤专委会常委
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
主要从事肺癌、食管癌等胸部肿瘤的临床诊治及研究工作
主持广东省科技厅、广州市科技局、广州市卫健委、广州市中医药管理局等科研课题多项，以第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇
预后较差，亟需改善
近年来，胆道系统恶性肿瘤的发病率呈现上升趋势。根治性手术是胆道恶性肿瘤的首选治疗方法，但临床上仅约20%的患者在初诊时具有根治性手术的机会。对于无法手术或转移性胆道恶性肿瘤，全身系统治疗是大部分患者的选择。但长期以来，晚期肝内胆管癌患者面临预后差、治疗选择有限的困境。在过去的十余年中，众多研究尝试各种化疗联合靶向治疗方案用于晚期胆道恶性肿瘤，但均未取得突破性的进展，一线治疗的OS始终难以超越1年，胆管癌的总体5年生存率不足10%。
近年来，随着精准治疗理念的发展和各种治疗手段的进步，胆管癌的免疫治疗取得了突破性进展，Ⅲ期KEYNOTE-966、TOPAZ-1等研究证实免疫联合化疗方案治疗晚期胆道恶性肿瘤的疗效显著优于单纯化疗，基于此，多种免疫联合化疗方案已成为局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤的一线标准治疗方案。
高效联合，扭转局面
该病例是一位cT2N0M1 Ⅳ期的肝内胆管癌患者，初始诊断时即失去手术根治的机会。基于既往循证，结合患者情况，免疫治疗联合化疗可作为该患者的一线治疗选择。但如何为患者选择兼顾疗效和安全性、且可及性更高的免疫治疗药物，临床医生面临着抉择。
阿得贝利单抗是一种我国自主研发的PD-L1抑制剂，将与FcγR结合能力较弱的IgG4作为抗体类型，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）等效应，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。独特的结合表位，使阿得贝利单抗结合角度更居中；解离常数Kd值更低，则使其亲和力更强。新的结构修饰与优化，使得阿得贝利单抗不仅具有良好的抗肿瘤效果，同时也具有出色的耐受性和安全性。
在综合考虑各种因素后，临床将阿得贝利单抗联合GP化疗方案作为该患者的初始一线治疗方案。患者在接受该方案治疗4周期后，取得了SD的治疗效果。为进一步发挥免疫治疗作用，优化免疫微环境，临床后续将维持治疗方案调整为阿得贝利单抗+抗血管生成靶向治疗，患者在接受该方案3周期后，取得了令人惊喜的PR，各项肿瘤标志物水平也明显下降，提示患者对该治疗方案的治疗反应更好，且安全性良好。该病例通过真实世界结局再次印证了阿得贝利单抗在治疗晚期胆管癌患者中高效、低毒的治疗优势。
多元联合，赢在一线
阿得贝利单抗高效低毒的治疗特点，为其与化疗、靶向治疗的联合应用提供了先决条件。阿得贝利单抗无论与化疗联合、与靶向药物联合，均正在临床中得到越来越多的验证，体现了其能承载多元化的联合治疗模式的特点。本例患者一线接受阿得贝利单抗联合化疗和靶向治疗的方案后，截至末次随访日患者一线PFS已经突破6个月。随着治疗的持续，患者肿瘤持续缩小且各项肿瘤标志物水平持续下降，未来PFS和OS极大可能得到进一步延长。除以上联合模式外，也有学者初步探索了免疫治疗同时联合化疗、靶向治疗或联合放疗、HAIC治疗的治疗效果，也取得了令人鼓舞的治疗结局。总之，该病例及相关研究为临床探索阿得贝利单抗更多元化的联合治疗模式提供了循证基础和信心，向我们展示了阿得贝利单抗在胆道恶性肿瘤这一领域的无限潜力。临床医生在面对该类患者时，建议根据患者的特点及患者对治疗的反应，及时调整治疗方案，保证阿得贝利单抗真正治疗效果的发挥。
（本文由林立平副主任医师、包和婧主治医师审校）
