2024年，晚期前列腺癌的治疗领域迎来了重大变革，三项关键的Ⅲ期临床试验（ARANOTE、PEACE-3及PSMAfore）有望重塑临床实践格局。这些研究分别聚焦于不同的患者亚群与治疗策略，为探寻最优治疗方案提供了宝贵的新见解。
Mayo Clinic
妙佑医疗国际综合癌症中心泌尿生殖系统癌症疾病小组主席和放射性药物临床试验主任
国家癌症研究小组 NRG 泌尿生殖系统癌症委员会的肿瘤内科主席
Sartor博士是国际公认的前列腺癌专家，专注在前列腺癌领域研究，已发表500多篇同行评审文章，主导或共同主导多项国内和国际临床研究，其中包括4项对FDA批准晚期前列腺癌药物至关重要的Ⅲ期研究（Quadramet、Xofigo、Pluvicto 和 Jevtana）。
ARANOTE 试验以简洁明了的研究设计证明了达罗他胺在转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）中的疗效。
该试验将 669 例患者随机分配接受雄激素剥夺疗法 （ADT） 联合安慰剂组或ADT联合达罗他胺组。发表在《临床肿瘤学》杂志上的研究结果显示，ADT联合达罗他胺可显著改善影像学无进展生存（rPFS）期，风险比为 0.54 （95% CI，0.41~0.71）。达罗他胺组未达到中位 rPFS期，而安慰剂组为 25 个月。总生存期 （OS） 结局呈现良好趋势，风险比为 0.81 （95% CI，0.59~1.12），尽管数据尚不成熟。值得注意的是，达罗他胺表现出优异的耐受性其治疗中断率（6.1%） 少于安慰剂组 （9.0%）。这些发现尤为重要，因为它们支持在ADT加多西他赛的当前FDA批准适应证之外应用达罗他胺。
尽管试验结果显著积极，但在对照组中仅使用ADT治疗引发了广泛关注。该试验主要在没有雄激素受体通路抑制剂 （ARPI） 的国家进行。无论如何，在当今世界，ADT单一疗法在多数主流前列腺癌治疗中心已不被视为适宜选择。
PEACE-3试验探究了恩杂鲁胺联合镭-223与恩杂鲁胺单药在骨转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的疗效差异，特别关注无症状或轻度症状的患者群体。
研究纳入的患者对新疗法暴露有限，约30%的患者曾在激素敏感阶段接受过多西他赛治疗，而仅有2%至3%的患者曾接受阿比特龙治疗。该试验（N=446）显示，联合治疗可显著改善rPFS期，风险比为 0.69（95% CI，0.54~0.87），中位改善时间为3个月（中位 rPFS期，恩杂鲁胺组为16.4 个月，联合治疗组为19.4个月）。在80%的预期事件后进行的OS分析显示风险比为0.69（95% CI，0.52~0.90），对照组的中位OS期为35.0个月，镭-223加恩杂鲁胺组为 42.3个月。联合治疗耐受性良好。
试验期间，数据监测委员会观察到不可接受的高骨折率，随后实施了关键的方案修正案，强制使用唑来膦酸或地诺单抗等骨骼保健剂，显著降低了骨折风险。显然，恩杂鲁胺与镭-223不应在未伴随骨骼健康剂的情况下联合使用。该试验的完整结果尚待同行评审发表。
在分析PEACE-3数据时，需注意以下几点。首先，大多数患者未接受过ARPI治疗，ADT单药治疗是其典型的既往治疗。然而，在当前医疗环境下，ADT单一疗法已不再是标准治疗；因此，除非在极少数特殊情况下，主流治疗中心不太可能遇到此类患者群体。其次，OS统计量违反了比例风险假设，导致OS结果存在一定的统计争议。
PSMAfore试验评估了177Lu-PSMA-617和APRI转换在初始ARPI治疗后进展的PSMA PET阳性mCRPC患者中疗效差异。该研究特意排除了既往接受过多西他赛治疗（辅助治疗除外）的患者。
在468例随机分组的患者中，最成熟的rPFS分析显示风险比为0.49（95% CI，0.39~0.61），同位素组疗效更优（中位rPFS期，镥组 11.60个月，ARPI 转换组5.59个月）。该试验允许对照组患者在出现经中心确认的的影像学进展后进行交叉治疗，前提是他们符合镥治疗的资格标准。意向治疗人群（ITT）的交叉率为 57%，OS分析显示风险比为0.98 （95% CI，0.75~1.28）。包括客观缓解率和健康相关生活质量在内的次要研究终点，始终有利于177Lu-PSMA-617组。同位素组耐受性良好。
在考虑这些结果时，一个显著的警示在于OS获益没有显示镥治疗的积极影响。尽管存在较高的交叉用药率，但导致缺乏OS益处的确切原因是否完全归咎于交叉用药，目前尚不完全明确。同样显而易见的是，ARPI转换治疗可能并非理想的对照组选择。因为在现实临床环境中，许多患者可能已经接受过多西他赛的治疗。因此，FDA及其他监管机构在发布相关意见之前，将会对这些数据进行细致入微的分析。
这些试验共同揭示了几个对临床实践具有深远影响的要点。
首先，ARANOTE试验的结果为达罗他胺在转移性去势敏感型前列腺癌（mCSPC）中的更广泛应用提供了有力支持，尤其是对于那些无法使用多西他赛或对多西他赛有不良反应的患者而言，这一发现具有显著的益处。
其次，PEACE-3试验确立了恩杂鲁胺与镭-223联合治疗的重要地位，并同时强调了在使用这些药物时，骨骼健康剂支持的必要性。
最后，PSMAfore试验展示了177Lu-PSMA-617在mCRPC治疗序列中的应用潜力；然而，其中性OS期的结果——可能受到交叉用药的影响——需要在制定治疗序列决策时予以仔细考量。
整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤
来源：
2024 Top Story in Oncology: Analysis of Key 2024 Advanced Prostate Cancer Trials | PracticeUpdate
相关研究：
1. Saad F, Vjaters E, Shore N, et al. Darolutamide in Combination With Androgen-Deprivation Therapy in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer From the Phase III ARANOTE Trial. J Clin Oncol. 2024 Sep 16. Doi: 10.1200/JCO-24-01798. Online ahead of print.
2. Gillessen S, Choudhury A, Saad F, et al. LBA1 A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 (Ra223) and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3. Ann Oncol. 2024;35(2_suppl):S1254.
3. Morris MJ, Castellano D, Herrmann K, et al. 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2024;404(10459):1227-1239.
