胆道恶性肿瘤发病隐匿，侵袭性强，即便进行了手术切除的患者术后仍面临着较高的复发风险，术后辅助治疗尽管能给患者带来生存获益，但仍有部分患者面临肿瘤复发，晚期胆管癌或术后复发的胆管癌患者整体预后较差。系统抗肿瘤治疗是胆道恶性肿瘤复发后的主要治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂和分子靶向药物在晚期胆管癌等胆道恶性肿瘤的治疗中取得较大进展，极大丰富了临床治疗选择，也进一步改善了患者预后。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。近期，阿得贝利单抗联合方案在术后复发胆管癌患者的真实世界中进行探索，为该类患者的治疗提供了更多选择。
本期将为大家分享由广西医科大学第一附属医院曾智明副主任医师和曾杰副主任医师带来的一例晚期胆管癌病例分享，并特邀广西医科大学第一附属医院马劼教授围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够启发临床医生思考。
病例分享医生：
广西医科大学第一附属医院
曾智明 副主任医师
广西医科大学第一附属医院
曾杰 副主任医师
病例点评专家：
广西医科大学第一附属医院
马劼 教授
曾智明 副主任医师
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科二病区，副主任医师
中国研究型医院学会消化外科专委会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
广西抗癌协会转移专业委员会青委会副主任委员
广西抗癌协会肝癌专业委员会常委
广西抗癌协会免疫治疗专业委员会常委
广西抗癌协会化疗专业委员会委员
目前主要从事消化道肿瘤（肝胆胰胃肠恶性肿瘤）化疗、靶免治疗及介入等综合治疗
曾杰 副主任医师
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科，副主任医师
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
广西抗癌协会肝癌委员会委员
广西抗癌协会化疗专业委员会委员
广西抗癌协会肿瘤转移专业委员会青委会委员
广西医学会肿瘤学分会青年学组委员
广西临床肿瘤学会青年专家委员会委员
广西临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会委员
广西临床肿瘤学会消化肿瘤专委会委员
基本情况
患者女性，60岁。2022-08-02因上腹不适行上腹部增强CT提示：1. 肝左叶占位，考虑肝内胆管癌？混合型肝癌？并门脉左支癌栓形成、肝门区淋巴结肿大，不除外侵犯肝左静脉。2022-08-05给予手术治疗，术后病理：1.（肝左叶肿物）低分化癌，肿瘤内可见大片坏死，癌周呈浸润性生长。可见脉管癌栓，未见神经束侵犯。2. 镜检淋巴结可见癌转移（2/4）。结论：（肝左叶肿物）低分化癌，符合低分化胆管细胞癌，伴鳞状分化。
主诉：肝内胆管癌术后。
现病史：患者术前诊治经过如上述，为进一步治疗就诊于肿瘤内科，2022-08-31 CT提示：切缘低密度病灶，术后改变？肿瘤标记物阴性。
图. CT
诊断
肝内胆管癌pT2aN1M0 Ⅳa期术后
肝门部淋巴结转移
治疗经过1
该患者为晚期胆管癌术后，术后CT可见低密度结节样病灶，强化不明显，且肿瘤标记物阴性，因此无法确定是否为病灶残留或术后改变。如为病灶残留，则按指南推荐治疗方案及当时已有的临床研究结果，可考虑化疗或化疗为基础的联合靶向、免疫治疗；而如果为术后改变，则考虑卡培他滨或其他方案的化疗。肿瘤内科对该患者的病情进行了反复的讨论，认为该患者体力状态良好，对治疗耐受性预计良好，如果该病灶为残留而按照辅助治疗给予较为温和的治疗方案，则可能导致患者肿瘤进展失去根治性机会，而该患者病理已证实有淋巴结转移，术后影像学上切缘有疑似病灶，因此更强的治疗方案可以同时满足该患者的残留及术后辅助治疗需要。肿瘤内科基于多年胆管癌患者的诊治经验，参考指南及国内外前沿的胆管癌研究结果，以化疗为基础联合靶向及免疫治疗的方案明显改善了患者的生存，已形成行业共识，但GEMOX联合靶向及免疫的组合在良好疗效的同时不良反应明显，因此取长补短，肿瘤内科设计了自己的一套胆管癌诊治方案：卡瑞利珠单抗+吉西他滨+安罗替尼，方案减少了奥沙利铂，同时把吉西他滨的用法改为2周一次，很好地控制了不良反应。该方案已通过伦理审批，在经患者知情同意后于2022-08-31至2023-02-09接受化疗联合免疫、靶向治疗，具体方案为：卡瑞利珠单抗200mg d1 q2w+吉西他滨1.7g d1 q2w+安罗替尼8mg d1-14 q3w。
疗效评价1
CT（2023-02-09）：辅助治疗6个月，切缘低密度病灶，术后改变。疗效评价为SD。
图. CT
治疗经过2
患者靶向联合免疫及化疗治疗已有半年，但肝切缘病灶无明显改变，考虑到长期化疗可能带来的毒性及该病灶性质的不确定性，停用化疗，2023-02-09至2023-9-18改为免疫联合靶向治疗，具体方案为：卡瑞利珠单抗200mg d1 q2w+安罗替尼8mg d1-14 q3w治疗。
疗效评价2
CT（2023-09-18）：辅助治疗1年，切缘低密度病灶，无变化。疗效评价为SD。
图. CT
肿瘤标志物变化：
图. CEA变化
2023-09-18因膀胱炎，不除外免疫或靶向治疗相关，且考虑患者辅助治疗已长达1年，期间切缘低密度病灶性质不明，无明显改变，无明确活性肿瘤依据，停用靶向及免疫治疗。
CT（2023-12-25）：停药3个月，切缘低密度病灶，无变化。
图. CT
CT（2024-03-27）：停药6个月，切缘复发。
图. CT
肿瘤标志物变化：
图.CEA变化
治疗经过3
患者疾病进展，完善基因检测IDH1、FGFR-2、HER-2均未检测到突变。回顾患者病史，现出现进展部位与既往切缘低密度病灶同一部位，考虑该患者原切缘低密度病灶极有可能为残留病灶，原靶向、免疫、化疗治疗期间长期稳定，但停药后出现进展，推测该肿瘤对靶向+免疫+化疗治疗有效，因此建议重启免疫、靶向及化疗的综合治疗方案，但同时考虑到患者既往出现膀胱炎，考虑与靶向或免疫治疗有关，建议更换不良反应更低的免疫、靶向治疗，不重启原靶向、免疫治疗，最终建议改为PD-L1免疫治疗。阿得贝利单抗联合IBl310用于一线治疗失败晚期肝内胆管癌的II期研究中，已报告的数据显示，25例可评估患者中，确认的ORR和DCR分别为20.0%和60.0%。同时考虑仑伐替尼、伊立替康既往在多项胆管癌的研究中表现出良好疗效，建议阿得贝利单抗联合仑伐替尼及伊立替康治疗。
2024-03-28、2024-04-20予患者第1、2周期阿得贝利单抗2支q3w+伊立替康300mg/d1+仑伐替尼8mg qd治疗。
疗效评价3
CT（2024-05-15）：评价为PR。患者治疗后出现乏力，不同意化疗，未出现膀胱炎等其他不良反应。
图. CT
患者复发部位相对局限，为巩固疗效，2024-05-20局部放疗，给予阿得贝利单抗1200mg+仑伐替尼胶囊8mg qd治疗，放疗结束后，患者接受阿得贝利单抗1200mg+仑伐替尼胶囊4mg qd口服治疗至今。
CT（2024-10-10）：
图. CT
病例小结
本例患者是一位60岁的局部晚期低分化肝内胆管癌患者。患者接受手术后，病理诊断为肝内胆管癌pT2aN1M0 Ⅳa期，伴有肝门部淋巴结转移。对术后辅助治疗患者，指南推荐的方案以单药氟尿嘧啶类药物治疗为主。但临床实践中患者的病情是多样化的，医生应该依据指南，但不能局限于指南，患者的病情不同决定了医生需要给患者个体化的治疗，才能更好地服务于患者。
该患者病情是比较特殊的，在肿瘤内科初次就诊时CT所见的疑似病灶，在判断性质时存在一些困难，并不能按常规的术后辅助治疗来对待，此后的肿瘤复发部位也印证了该病灶极有可能是残留病灶，因此按姑息治疗给予吉西他滨+卡瑞利珠单抗+安罗替尼是符合该患者病情的。
在术后治疗1年，患者影像所示病灶未见明显变化，在不能确定病灶残留的情况下，付出长期化疗的代价是不值得的，此时的内科治疗是十分充分的，停用化疗是为了避免长期化疗带来的不可逆损害，保护患者生命质量。
遗憾的是在停药6个月后患者切缘复发。在患者肿瘤进展时，国内外已有大量的研究证实了小分子TKI及免疫治疗在胆管癌中的疗效，而在该患者既往的治疗过程中停用化疗并未出现肿瘤的进展，而在停用靶向、免疫治疗后出现进展，因此从临床角度推测患者可能对靶免治疗敏感，但化疗始终是胆管癌治疗的基石，不应轻易放弃，故给予患者伊立替康+阿得贝利单抗+仑伐替尼方案治疗，疗效评估为PR。在取得良好疗效后局部追加放疗，放疗结束后给予阿得贝利单抗+仑伐替尼维持治疗至今。
截至末次随访，患者病情依然在持续改善，换用新免疫联合治疗后患者的PFS已超8个月，整体OS突破27个月。这提示，阿得贝利单抗联合靶向治疗的方案为该胆管癌患者的生存期延长及治疗安全性贡献了重要力量。
病例点评
马劼 教授
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科
博士，硕士研究生导师
中国抗癌协会肝脏肿瘤整合康复专委会常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国南方肿瘤协作组（CSWOG）青委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会常务委员
中国民族医药学会肿瘤学分会委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员
广西临床肿瘤学会淋巴瘤专委会副主任委员
广西临床肿瘤学会消化肿瘤专委会常委
广西医学会内科学分会副主任委员
广西医师协会肿瘤科医师分会副主任委员
生存率低，亟需新药
胆道恶性肿瘤的发生率具有明显的地域差异，目前仍呈上升趋势。我国是胆道恶性肿瘤的高发地区。根据国家癌症中心数据，我国每年约新发胆道恶性肿瘤5.28万人，死亡4.07万人。本病例中患者为肝内胆管癌患者，手术是该类患者唯一的根治性治疗方法。《胆道恶性肿瘤全程规范化管理中国专家共识（2023）》指出，对于接受根治性切除手术但仍有较高复发风险的胆道恶性肿瘤患者，术后辅助治疗可改善患者预后。BILCAP研究和ASCOT研究提示，胆道恶性肿瘤患者在根治性切除术后，可从接受卡培他滨和替吉奥的辅助治疗中获益。胆道恶性肿瘤患者在根治切除术后应尽早接受辅助治疗，推荐以化疗为基础的辅助治疗方案。但即使患者接受了根治术及辅助化疗，复发风险依然很高。数据显示，当前胆管癌的总体5年生存率不足10%，因此迫切需要新的疗法改善预后。
靶免联合，乍现曙光
近年来，随着系统性治疗的不断发展，精准治疗策略在胆管癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。其中，免疫治疗在胆道肿瘤领域的探索也从未止步。KEYNOTE-966、TOPAZ-1等研究证实，免疫联合化疗方案治疗晚期胆道肿瘤的疗效显著优于单纯化疗，多种免疫联合化疗方案已成为局部晚期或转移性胆道肿瘤的一线标准治疗方案。除了与化疗联合外，免疫检查点抑制剂与其他治疗的联合也在临床试验中得到积极探索。许多研究发现，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物具有协同增效的作用。
该病例中胆管癌患者在进行根治手术后接受了化疗联合免疫治疗、靶向治疗的辅助治疗方案，方案为吉西他滨+卡瑞利珠单抗+安罗替尼方案，后改为卡瑞利珠单抗+安罗替尼方案，但患者因膀胱炎的不良反应停用治疗，导致复发。阿得贝利单抗是我国自主研发，拥有独特药物结构优势的PD-L1抑制剂。该药采用IgG4作为抗体类型，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。考虑患者对靶免联合治疗具有一定敏感性，选择安全性更好的阿得贝利单抗作为免疫“再挑战”治疗有助保证患者对足剂量治疗的依从性。阿得贝利单抗联合治疗方案在用于该病例中患者后，“不负众望”，患者在治疗期间耐受性良好，未再出现膀胱炎，疗效评估为PR。这提示，阿得贝利单抗免疫联合方案能为患者带来更好的生存获益。
高效低毒，保障获益
阿得贝利单抗作为我国自主研发的PD-L1抑制剂，将与FcγR结合能力较弱的IgG4作为抗体类型，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）等效应。同时，独特的结合表位，使阿得贝利单抗结合角度更居中；解离常数Kd值更低，则使其亲和力更强。临床前研究提示，阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，激活DC细胞和T细胞能力更强，具有良好的抗瘤活性。全新的结构修饰与优化，使得阿得贝利单抗具有高效低毒的优势，在多个瘤种中表现出巨大的治疗潜力，此次在胆管癌治疗中的优秀表现为其将来汇集更广泛的肿瘤患者提供了参考。
该病例中患者是一位胆管癌术后复发患者，病情较为复杂，身体状况欠佳，因此对治疗方案的安全性要求较高。卡瑞利珠单抗联合治疗作为辅助治疗虽然为患者带来一定获益，但患者因不良反应而停药，这也是导致患者很快复发的原因之一。在这种局面下，阿得贝利单抗联合治疗成功突破困境，接过了免疫治疗的“第二棒”，成功实现了PFS超8个月，且目前仍在维持治疗中，疗效评估为持续PR。阿得贝利单抗的高效低毒，在保障患者获益的同时，使得患者能够接受足疗程、足剂量的治疗，从而保证了患者的生存获益。未来，随着更多临床真实用药案例和临床研究数据的积累，阿得贝利单抗联合治疗的优势和价值还将在胆管癌患者中进一步得到积累和挖掘。
（本文由马劼教授、曾智明副主任医师、曾杰副主任医师审校）
