千呼万唤始出来！在2024年ESMO ASIA大会现场，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的6年总生存期（OS）数据[1]正式公布，引发全球肺癌学者热议。这一结果为阿替利珠单抗的临床应用再添力证，也为ES-SCLC走向临床治愈新时代提供了强大助力。值此之际，中国医学论坛报社特邀吉林省肿瘤医院程颖教授解析、点评此次6年随访数据。
一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫健委突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院 恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心 主任
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长
国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”
全球首次公布6年OS率
ES-SCLC免疫治疗达到新里程碑
如何实现长期生存，始终是晚期肿瘤患者、家属以及临床医师共同关注的临床难题。在ES-SCLC领域，2018年首项针对免疫治疗的IMpower133研究拉开了一线免疫治疗的序幕，随后多项Ⅲ期研究也均证实免疫+化疗可以延长患者OS[2,3]。基于此，临床进一步探索ES-SCLC免疫联合疗法的长期生存效果，以明确患者实现“临床治愈”的可能。令人欣喜的是，去年IMpower133研究及IMbrella A扩展研究的试验结果给了初步答案[4]：阿替利珠单抗组的5年OS率达到12%，从数值上来看，数值上6倍于传统化疗方案2%的5年OS率的历史数据[5-7]。而本次数据更新则是全球首个ES-SCLC患者接受一线免疫联合治疗的6年生存数据：数据截止时，阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷治疗组（包含IMpower133和IMbrella A研究的数据）的中位随访时间为77.4个月，6年OS率达11%。
安全性方面，IMbrellaA研究收集了严重的不良事件（SAE）和特别关注的不良事件（AESI），两者发生率分别为27.8%（n=5）和22.2%（n=4）。与5年生存数据分析时相比，本次更新的SAE中分别各增加一例免疫相关肺病和肝炎患者，AESI中则增加了免疫相关肺病、肝炎和皮疹各一例，整体来看安全性良好，均没有影响阿替利珠单抗长期治疗。
综上，本次更新数据与5年OS率在数值上相差不大，且安全可耐受，充分体现了部分ES-SCLC患者一旦对阿替利珠单抗产生应答，可实现长期的肿瘤缓解，达到临床治愈，具有里程碑式意义：不仅增加了临床和患者对于治疗方案的认可和信心，也对推广患者全程管理理念、全病程守护提供了基础，有助于优化当前的综合治疗模式，而且确立了生存获益的高标准，对于未来的新药研发起到正向激励作用。当然我们应当注意到，鉴于其他免疫治疗方案的5年/6年生存数据并未披露，本次阿替利珠单抗披露的长期获益不等同于所有免疫治疗药物均有，所以也期待更多研究结果的披露，造福更多患者。
聚焦ES-SCLC精准获益人群
免疫治疗Biomarker仍有待验证
随着免疫治疗的普遍应用，ES-SCLC患者的整体生存有了明显改善，但5年OS率与非小细胞肺癌（NSCLC）仍有不小差距，所以如何筛选免疫治疗获益优势人群已成为非常重要且迫切的探索方向。PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）通常被认为是预测NSCLC对免疫检查点抑制剂治疗的重要生物标志物之一，但对于SCLC患者而言其预测性价值存在争议。最近相关研究提示，不同的SCLC转录亚型对免疫治疗的敏感性存在差异，但这一领域的研究仍处于初步阶段，能否预测免疫治疗的疗效还需要更多数据验证。
在本次更新中，除了整体生存数据，研究者还公布了IMpower133研究的探索性生物标志物分析结果。在阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷治疗组中，意向治疗人群（ITT）和可评估生物标志物人群（BEP）分别有201人和93人。在阿替利珠单抗组和安慰剂组中，ITT人群和BEP组之间的基线特征均相似。结果显示，在IMpower133研究BEP人群（n=180）中，复发的基因突变特征与Julie George等人[8]发表的基于全外显子测序（WES）数据相似，即主要是存在TP53、RB1等失活突变，同时参加/不参加IMbrellaA研究的两个患者群体的WES数据也是相似。
在生存获益方面，在ITT人群、BEP人群以及多数BEP亚组（比如TP73 WT、TP53 MUT、RB1 MUT、RBL2 MUT/WT）中，阿替利珠单抗组相较安慰剂组在提升患者OS上都更具疗效优势。
考虑到ES-SCLC具有明显的异质性，众多的因素参与SCLC肿瘤免疫微环境的调节，单一的生物标志物难以准确预测疗效，所以可能需要在充分了解ES-SCLC的分子机制、肿瘤免疫学特征的基础上，整合多个维度的信息建立疗效预测模型，制定个体化的治疗策略，精准找到潜在的免疫治疗高获益人群。
1.Steven C. Kao , et al. 2024 ESMO ASIA Congress. Abstract 634P.
2.Horn L, et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9;
3.Paz-Ares L, et al. Lancet 2019;394:1929-39;
4.Stephen V. Liu，et al. 2023 WCLC.OA01.04.
5.Zhang S, Cheng Y. Front Oncol 2023;12:1142081;
6.Arriola E, et al. JTO Clin Res Rep 2022;3:100266;
7.Schabath MB, et al. Lung Cancer 2014;86:14-21;
8.George J, et al. Nature 2015;524:47-53
