机制转化，新药迸发
——免疫治疗为NSCLC领域带来划时代进步
Q1：近年来，免疫治疗作为快速发展的新型抗肿瘤治疗手段，全面改写了晚期NSCLC的治疗格局。作为肺癌领域的权威专家，您认为免疫治疗在NSCLC领域能取得重大突破的因素有哪些？
周彩存教授：免疫治疗在NSCLC领域取得重大突破，是诸多因素共同作用的结果。首先，得益于我们对肿瘤免疫逃逸机制有了深入了解，尤其是PD-1/PD-L1信号通路的发现，为免疫检查点抑制剂（ICIs）的开发提供了坚实的基础。同时，学术界对肿瘤免疫微环境的认知日益深刻，为免疫治疗疗效的提升策略提供了重要思路。免疫微环境由各种细胞、细胞因子、炎性因子等多种成分构建而成。诸多研究证实免疫微环境的属性直接影响免疫治疗疗效，并揭示了有利于免疫治疗应答的部分属性特征，进而找到改变免疫微环境、增效免疫治疗的手段，例如PD-1/PD-L1单抗联合化疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线标准治疗。基础到临床研究都显示，化疗与免疫治疗之间有确切的、多维度的协同作用，包括促进肿瘤抗原释放、激活抗肿瘤免疫反应，以及减轻免疫抑制状态。这些因素综合发力使免疫治疗联合化疗后获益人群更广泛、获益程度更大。
此外，免疫治疗疗效预测生物标志物的发现和精准检测技术的发展，提高了NSCLC免疫治疗的精准性和有效性。例如，PD-L1表达水平已成为预测免疫治疗单药疗效的重要指标，而联合化疗方案则为PD-L1非高表达患者提供了新的治疗选择。对于驱动基因阳性如EGFR、ALK阳性等NSCLC，往往属于“冷肿瘤”，无论免疫治疗单药还是免疫治疗联合化疗，患者获益都非常有限，这促使我们向更精准、个体化的治疗策略迈进。
综上所述，我们对NSCLC免疫逃逸机制、免疫微环境认识的精进和检测技术的推动，使得NSCLC免疫治疗协同增效方式愈加丰富、优势人群愈发明晰和广泛，尤其是免疫联合化疗显著改善了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的预后，并使部分患者实现了长期生存的希望，堪称该领域划时代的进步。
“双翼”齐飞，广泛获益
——斯鲁利单抗全面惠及中国晚期鳞状与非鳞状NSCLC患者
Q2：基于ASTRUM-004研究突破性成果，创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗成为晚期肺鳞癌一线标准治疗方案。近日，凭借ASTRUM-002研究积极结果，已获批驱动基因阴性局部晚期或转移性nsq-NSCLC一线治疗适应症。作为ASTRUM-004研究Leading PI，请您结合两项关键性Ⅲ期研究成果，对斯鲁利单抗获益人群进行解读分析。
周彩存教授：由我担任主要研究者的全球多中心Ⅲ期临床试验ASTRUM-004研究结果显示，在局部晚期或转移性肺鳞癌患者一线治疗中，斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂对照安慰剂联合白蛋白紫杉醇+卡铂取得了主要终点无进展生存期（PFS）的显著改善，且有效转化为了总生存期（OS）的显著延长。基于此，斯鲁利单抗顺利获批晚期肺鳞癌一线治疗适应症，并成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐的一线标准治疗方案，未来亦有望在国际上获批；同时，优异数据也成就了该研究成果荣登国际著名学术期刊Cancer Cell，并荣获封面推荐。
其中，中国亚组获益与全人群一致甚至更为突出，中位随访32.9个月，中国人群中斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS长达9.9个月、位居同类研究最高水平，较对照组（5.8个月）几近翻倍，显著降低疾病进展或死亡风险达57%（HR=0.43，95%CI：0.32~0.58，P＜0.001），中位OS长达27.4个月，降低死亡风险达38%（HR=0.62，95%CI：0.47~0.82，P＜0.001）。可以说，PFS和OS均处于同类产品“TOP”之列的疗效表现有力证实了斯鲁利单抗在中国晚期肺鳞癌患者中的卓越价值。
ASTRUM-002研究是一项三臂、随机、双盲、多中心大型Ⅲ期临床研究，探索了斯鲁利单抗、斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药或安慰剂分别联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC患者的疗效和安全性。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的PFS取得了惊艳的主要终点阳性结果，斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS长达11.0个月，较对照组显著延长5.4个月，近乎翻倍，降低疾病进展或死亡风险45%（HR=0.55，95% CI：0.430~0.694，P＜0.0001），达到了预设的优效标准，证实了斯鲁利单抗在晚期nsq-NSCLC患者中的优势。
次要终点方面，斯鲁利单抗联合化疗组中位OS突破2年，长达25.0个月，较对照组（18.9个月）显著降低死亡风险32%（HR=0.68，95% CI:0.511~0.913，P=0.0097）；斯鲁利单抗联合化疗组客观缓解率（ORR）达52.8%，中位缓解持续时间（DoR）达15.4个月，可见斯鲁利单抗联合化疗在晚期nsq-NSCLC患者中具有与同类研究一致的生存获益，且抗肿瘤活性强效而持久。
综合而言，ASTRUM-004和ASTRUM-002研究展现了斯鲁利单抗联合化疗在晚期NSCLC患者一线治疗中具有瞩目的生存获益，且安全性良好。伴随此次非鳞癌适应症的获批，相信斯鲁利单抗未来将全面惠及我国晚期NSCLC患者。
关键循证、显著疗效
——斯鲁利单抗为脑转移综合治疗提供有效选择
Q3：为实现肺癌脑转移患者治疗效果和生活质量的双重提升，您认为临床医生应如何优化选择内科治疗策略？
优化组合，创新探索
——NSCLC脑转移治疗突破未来可期
Q4：展望未来，您认为在NSCLC脑转移治疗方面还有哪些方向值得进一步探索研究？
主任医师 教授 博士生导师
同济大学附属上海市东方医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长、胸部肿瘤精准治疗中心主任
上海市重中之重临床重点学科带头人
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会和中国医促会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤内科分会 副主任委员
本文专家由医师报采访
