Less or More？从临床问题和患者需求出发，史美祺教授给出答案丨2024ESMO ASIA对话研究者

2024年12月6日-8日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于新加坡召开。会议聚焦亚洲地区的肿瘤学最新进展，旨在为参会者提供一个分享和讨论肿瘤领域最新研究成果、临床试验和治疗策略的平台。

在本次大会上，江苏省肿瘤医院史美祺教授团队牵头完成的II期临床试验FIRM研究公布了最新研究结果，该研究探索了伏美替尼160mg双倍剂量一线治疗EGFR 21号外显子L858R突变非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性，为此类患者的靶向治疗提供了更多治疗选择。中国医学论坛报特别邀请史美祺教授以研究者视角解读了研究设计思路与研究意义，现将访谈精粹如下，以飨读者。

我国的肺癌患者群体庞大，依据2022年流行病学调查的最新数据，新发肺癌病例数已突破百万大关，占所有新发癌症病例的22%。NSCLC作为肺癌的主要亚型，其占比达到了80%~85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变在NSCLC患者中较为常见，发生率约为30%~50%，且在亚洲人群中的比例更高，约有50%的肺腺癌患者携带此类突变。

EGFR基因两种主要的突变为19外显子缺失突变和21外显子L858R突变，两者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗反应不尽相同。三代EGFR-TKI治疗L858R突变患者的中位无进展生存（PFS）期约13.4~14.4个月，相较于EGFR 19外显子缺失突变患者的20个月PFS期，存在差距。这种差异主要归因于L858R突变NSCLC的生物学特性，异质性高，同时伴随突变、共存突变的概率高，以及临床表现常常更容易合并胸水、脑转移和肿瘤负荷大，因而导致EGFR21外显子L858R患者的治疗更加复杂，对靶向药物也更容易产生耐药。

鉴于这些挑战，临床上一直在探索如何有效延长靶向药物的耐药时间。早期研究也有尝试一代或三代药物加量来达到延缓耐药的目的，虽然疗效有一定改善，但带来的毒性增加也比较明显，并未能普遍被患者接受。靶向联合治疗策略也一直是探索延迟EGFR-TKIs靶向耐药的研究方向，如EGFR-TKI联合抗血管生成药物、联合化疗等。但很多研究结果是PFS期延长了，而总生存期（OS）未能得到明显的改善或改善有限，同时不良反应大幅度增加，以及治疗时的方便性明显下降等都在很大程度上限制了这些联合方案的广泛应用。

在此背景下，我们团队开始探索已有药物新的治疗策略，旨在不增加药物不良反应、方便性和尽可能少的药物投入的前提下，设法提高EGFR 21外显子L858R突变患者的靶向治疗疗效。

伏美替尼是在国内上市的3种第三代EGFR-TKI之一，于2021年上市。在其上市初期，我们团队就对其进行了深入的学习和研究，包括其作用机制、临床前研究数据以及I期、II期临床试验结果。通过对伏美替尼研究数据的学习和思考，知道伏美替尼在IIB期注册研究中80mg标准剂量方案下展现出了良好的安全性，并取得了9.7个月的中位PFS期。而在2A期剂量扩展研究中，160mg双倍剂量组的安全性并未因剂量增加而降低（≥3级TRAE, 80mg：10%，160mg：8%），有效率相当，但对脑转移患者的疗效呈现出更好的趋势（CNS ORR/mPFS分别是：80mg——60.0%/9.7月，160mg——84.6%/19.3月）。

基于这些前期数据，我们提出了一个研究假设：伏美替尼的160mg双倍剂量方案可能会在EGFR 21外显子L858R突变NSCLC治疗中表现出更优的疗效和可控的安全性。为了验证这一假设，我们设计并实施了FIRM这项前瞻性的多中心II期研究者发起的临床研究（IIT），旨在系统评估伏美替尼160mg双倍剂量一线治疗EGFR 21外显子L858R突变NSCLC的安全性和疗效。

FIRM研究是一项前瞻性、多中心、单臂II期研究，共纳入34例既往未经治疗的EGFR21外显子L858R突变局部晚期或转移性NSCLC患者，接受伏美替尼160 mg qd（双倍标准剂量）治疗。主要研究终点为PFS期，次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究共入组了34例患者，其中33例可评估。研究结果符合我们预期，同时在整体疗效、脑转移患者疗效以及安全性三个方面展示出了研究亮点。

首先是整体疗效，研究结果显示，在33例符合条件的患者中，25例实现部分缓解（PR），29例观察到肿瘤缩小，中位缓解深度为-47.6% (IQR：-55.5, -28.8)。研究者评估的ORR为75.8%（95%CI，57.7~88.9），DCR为87.9%（95%CI，71.8~96.6），中位PFS为20.2个月（95% CI，12.8~NR）。

其次在基线脑转移患者中，ORR达到80.0%（95% CI，28.4~99.5），DCR为100.0%（95% CI，47.8~100.0），中位PFS期未达到（95% CI，12.8~NR），亦展现出双倍剂量伏美替尼对脑转移患者的疗效优势。

最后，安全性方面，双倍剂量伏美替尼整体安全性良好可耐受，常见的治疗期间发生的不良事件（TEAE）为腹泻、血肌酐升高和血肌酸磷酸激酶升高，均为1~2级，≥3级TEAE发生率仅为6.1%，且并未观察到预期外的安全信号。

对于临床实践，我认为该研究提供了重要的参考意义：一是剂量加倍后，肿瘤的缓解深度增加、用药时间更持久，最后转化为患者靶向TKI治疗的耐药时间延迟；二是在保证疗效的同时，因为伏美替尼的毒性低，治疗期间维持了良好的安全性，增强了患者对治疗的依从性；三是为伴有脑转移或延缓脑转移发生有重要的治疗意义；四是通过减少治疗复杂性（如，联合治疗，一方面增加毒性、不方便性，另一方面有限可供选择的治疗药物过早消耗），在一定程度上也降低了患者经济负担，更符合“less is more”的治疗理念。

当前，学术界对于升阶治疗与降阶治疗的讨论愈发激烈。前者思路即依据患者疗效逐步增加药物种类，从单一药物逐渐过渡至多种药物联合使用。尽管在一定程度上，这种加法式的治疗方案能够提升疗效，但随之而来的却是毒性的显著增加和经济负担的加重。长期而言，这会导致患者的体能状态的快速下降，使得耐药后的后续治疗时，患者的耐受性以及药物选择变得有限且困难。因此，对于患者而言，这种升阶治疗方式往往并非最佳选择。

我们团队在临床研究方案设计中秉持“less is more”的理念，致力于通过减法治疗实现以较小的代价获取最大的疗效。，在临床实践中，我们应该对各种治疗方案在患者在治疗期间的表现，仔细观察患者对各种治疗方案的感受，了解他们的需求，去探索适合患者需要的治疗方案，尤其是副作用小、使用方便的更能满足患者需求的方案加以探索研究，通过精简药物使用，不仅能够降低患者的负担，还能为后续治疗保留更多的选择空间。在这一理念的指引下，我们努力探索如何以单一药物或更少的药物组合达到与传统联合疗法相当的疗效，同时确保毒性降低或至少不增加。

然而，降阶治疗并非易事。与升阶治疗相比，想要减少药物使用的同时保持疗效，需要研究者具备敏锐的洞察力和深厚的专业知识。这要求我们不仅要深入了解患者的实际需求，还要不断拓展自己的知识领域，探索可能存在和新的治疗机会。正是在这种不断尝试与探索的过程中，我们团队凭借对药物前期研发的深入了解以及丰富的临床经验，尝试了相较于联合治疗，这一减法治疗方案，并取得了令人鼓舞的研究成果。

未来，我们计划进一步通过整合患者组织标本、血液标本的基因检测数据，探索转化医学指标，识别更适合该治疗方案的患者群体，并争取在国际学术期刊上发表研究成果。