“肝”霖初降-对话研究者之2024 ESMO IO丨TACE联合靶免治疗，引领HCC新辅助治疗新趋势

肝细胞癌（HCC）是全球范围内高发病率和死亡率的恶性肿瘤之一，尽管手术切除为患者提供了治愈的希望，但术后高复发率和不良预后仍是临床治疗的重大挑战。新辅助治疗是降低术后肿瘤复发转移风险，改善患者生存的重要策略。近年来，免疫检查点抑制剂和靶向治疗逐渐成为研究热点。一项经导管动脉化疗栓塞（TACE）联合仑伐替尼和替雷利珠单抗治疗伴高危复发风险的HCC的前瞻性II期临床研究于2024年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（2024 ESMO IO）上发布，本报特邀主要研究者浙江省肿瘤医院张宇华教授为我们深度解读该项研究，探讨HCC术前新辅助治疗领域的现状、挑战以及未来的发展方向。

HCC是常见的消化系统恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构(IARC)统计，2022年全球新发肝癌病例约87万例，死亡病例约76万例，致死率位居第三^[1]，给全球公共卫生系统带来沉重负担。目前，HCC治疗面临的重要挑战之一是术后复发率高、预后较差。即便是早期可手术的HCC患者，仍然面临术后高复发率的问题。中国一项HCC外科治疗回顾性分析（N=10966）结果显示^[2]，以中国肝癌的分期方案（CNLC）来看，Ib期肝癌患者的5年复发率和生存率都在60%左右，而IIa期患者的5年复发率高达84%，生存率仅为41%。

针对这些早期发现且适合手术的患者，如何降低术后复发率、提高远期生存率，是临床上亟待解决的问题，新辅助治疗的出现提供了一种解决方案。新辅助治疗的目的在于：①缩小肿瘤、提高R0切除率，降低手术难度；②减少术后复发和转移风险，从而延长生存期；③筛选对新辅助治疗方案敏感的人群。基于这样的背景，我们开展了一项TACE联合仑伐替尼和替雷利珠单抗治疗伴高危复发风险的HCC的前瞻性II期临床研究。

在研究设计的人群选择方面，我们纳入伴有高危复发因素的可切除CNLC Ib-IIa期肝癌患者。目前，关于高危复发的定义仍存在争议，我们研究中采用的定义是潜在窄切缘风险，切缘<1cm或无切缘，这类患者在临床上也较为常见。

在治疗方案选择方面，《肝癌新辅助治疗中国专家共识》建议TACE与靶向和（或）免疫联合治疗作为新辅助治疗的可选方案^[3]。基于前期研究结果，我们选择了TACE联合仑伐替尼和替雷利珠单抗的治疗方案。新辅助治疗通常以2个周期为主，不超过4个周期。若达到治疗目的，应尽快进行手术。

根据我们的前期研究，实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST1.1）并不能真实反映术前治疗的效果，若需影像学评估术前肿瘤缓解情况，采用mRECIST标准（修订后实体瘤疗效评价标准）更为适合。基于mRECIST标准下评估的客观缓解率（ORR）与术后主要病理缓解（MPR）率存在相关性，且病理学评估可以短期内较为准确地获得新辅助治疗的效果^[4]。在肺癌相关的病理学评估中，常将MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少到≤10%（即肿瘤坏死率>90%）^[5]。然而，对于肝癌，学界尚未对病理学评估的标准达成统一。根据我们中心的回顾性研究，无论肿瘤坏死率界值为70%还是90%，均可以转化为无复发生存期（RFS）的延长。因此，我们选择MPR率（肿瘤坏死率≥70%的患者比例）作为主要研究终点，这一选择具有充分的理论依据。

本次2024年ESMO IO会议上，我们团队报告了“TACE联合仑伐替尼和替雷利珠单抗新辅助治疗伴高危复发风险HCC的前瞻性II期研究”的中期结果。截至2024年9月10日，共有18例患者入组，其中15例已完成新辅助阶段的治疗。所有患者均接受了2个周期的新辅助治疗，目前还有3例仍在治疗中。

从有效性角度来看，TACE联合仑伐替尼和替雷利珠单抗新辅助治疗后采用mRECIST标准评估，ORR和疾病控制率（DCR）均为93.3%，其中8例患者达到了完全缓解（CR）。12例患者接受了手术治疗，这些患者均实现了手术切缘阴性。有3例患者未能接受手术，原因分别为疾病进展、肝功能不足和冠心病导致的手术延迟。主要评估终点MPR率（肿瘤坏死率≥70%的患者比例）达到91.7%，平均肿瘤坏死率为89.9%。值得欣喜的是，有2例患者达到肿瘤完全坏死。

在安全性方面，该治疗方案总体安全性良好，不良事件均为1-2级，未观察到3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs），截至目前尚无患者出现肿瘤复发。

总体而言，该三联治疗方案显示出优越的病理缓解率和良好的安全性。研究目前正在进行中，需要更长时间的随访来验证其远期生存获益。未来，我们将进一步更新研究数据。

针对晚期HCC的一线治疗，较于靶免双联方案，TACE联合仑伐替尼和替雷利珠单抗的三联方案能够获得更优的肿瘤缓解和生存获益，这一点已在CHANCE2201研究^[6]中得到证实。然而，将这种三联模式应用于早期肝癌的新辅助治疗，尤其是针对高危复发因素的可切除CNLC Ib-IIa期HCC患者，其获益目前仍有待证实。基于我们中心的既往回顾性新辅助治疗研究数据，目前得出的结论是，短期内三联方案的临床获益明确且安全性可控。我们相信，这些研究数据对后续开展HCC新辅助治疗具有一定的参考价值。

HCC的新辅助治疗领域目前存在诸多争议，挑战与机遇并存。我认为有几个关键点值得我们特别关注。

第一，哪些人群适合做新辅助治疗？目前，国内外对于HCC新辅助治疗尚无统一标准。针对新辅助治疗的目标人群，中西方的手术适应证范围不同，因此不同研究中患者人群的选择存在较大差异。开展新辅助治疗的最大顾虑在于治疗过程中的疾病进展或不良事件，可能导致患者延误甚至错失手术根治的机会。因此，通过临床特征、分子特征和影像组学等去识别潜在获益人群是关键，未来可以建立有效的预测模型、探索有效的生物标志物。

第二，关于新辅助治疗方案的考虑因素。新辅助治疗方案的制定需要兼顾安全性和有效性。由于是在可以接受手术的前提下，患者对治疗方案的耐受性和新辅助治疗对后续手术的影响尤为重要。我们既要考虑新辅助治疗的有效性，也要考虑治疗后对肝切除和肝功能的影响。我们中心通常要求患者术前的Child-Pugh评分达到A级，同时吲哚菁绿清除试验（ICG）15min滞留率≤10%，预留肝体积/标准肝体积比值≥40%。同时，要考虑到方案在新辅助治疗阶段具备一定优点，比如能够激活肿瘤免疫应答、控制微小病灶转移、提高R0切除率。目前，局部治疗联合全身免疫治疗的新辅助探索较多，不同临床分期或肿瘤特征的患者所需的新辅助治疗强度可能不同，需要个性化选择。此外，新辅助治疗的最佳手术时机、新辅助治疗后的疗效评价体系仍在探索中。新辅助治疗后序贯治疗的必要性，以及哪类高危复发因素的人群需要进行术后辅助治疗，也是值得进一步研究的问题。

第三，多学科团队（MDT）在肝癌治疗中的角色至关重要。MDT能够克服单一科室的局限，综合各领域专家意见，优化升级治疗方案，无论在临床实践还是临床研究中都体现出重要价值。我们浙江省肿瘤医院已常规开展MDT门诊，由外科、内科、介入科、病理科、影像科、超声科等科室共同商讨决定方案，每年服务超过400例患者，为患者提供全面精准的治疗。

浙江省肿瘤医院肝胆胰外科自2020年独立成科以来发展迅速，已成为浙江省重点临床专科和浙江省肿瘤诊疗质控中心，也是全国首批“肝癌规范化诊疗”质量控制试点单位。目前科室设有3个医疗组，固定床位62张。每年肝恶性肿瘤的手术量约700例，位列浙江省第二；胰腺恶性肿瘤手术量位居省内第四，积累了丰富的临床诊疗经验。

基于浙江省肿瘤医院的专科平台，我们科室致力于肝胆胰肿瘤的综合治疗，其中转化治疗/新辅助治疗是我们的主要临床研究方向。我们希望让不可手术的患者获得接受根治性手术的机会，可手术的患者通过新辅助/围手术期治疗转化为真正的长期生存获益。

我们目前开展的临床研究方案多种多样，例如局部联合全身系统治疗的探索、不同局部治疗模式的探索等。另外，肝癌、肝内胆管癌（ICC）和胰腺癌的新辅助治疗临床研究也在积极进行中。在临床上，我们提供的手术服务范围广泛，从微创到开放性手术，从良性肿瘤的保障性功能手术到恶性肿瘤的根治性清扫手术，我们始终秉持精益求精的理念，致力于为患者提供最优质的医疗服务。

参考文献：