2024年11月15日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云团队联合国内多家中心在国际权威期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）在线发表研究：新一代ALK/ROS1抑制剂Deulorlatinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的1b期临床研究。
该研究是一项高脑渗透性的新一代ALK/ROS1抑制剂Deulorlatinib治疗ALK阳性NSCLC的开放标签的、包含剂量递增、剂量扩展、队列扩展阶段的1b期研究。研究结果显示，Deulorlatinib治疗ALK阳性NSCLC具有良好的耐受性和脑内疗效，副作用较少。研究结果提示Deulorlatinib是ALK阳性NSCLC患者的新治疗选择，特别是对现有药物耐药的患者，带来新的治疗希望！
随着靶向治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的发展，ALK阳性NSCLC的治疗已经取得了显著进展。然而，对第二代ALK-TKI产生耐药性的ALK阳性NSCLC患者的治疗目前选择仍有限。而Deulorlatinib是一种高脑渗透性的新一代ALK/ROS1抑制剂。在本研究中，团队评估了Deulorlatinib治疗ALK阳性NSCLC的安全性、有效性和药代动力学。符合条件的患者均为ALK/ROS1阳性的晚期NSCLC。本研究显示了所有患者的安全性分析和ALK阳性患者的疗效分析。
研究设计
2021年4月至2023年3月期间，共有198例患者入组（ALK阳性=171例，ROS1阳性=27例）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为高胆固醇血症（79.3%）、高甘油三酯血症（77.3%）和体重增加（53.0%）。40.4%的患者出现≥3级TRAE。分别有11.1%、3.0%和1.5%的患者出现与TRAE相关的剂量中断、减少和中止。推荐的II期剂量（recommended phase 2 dose, RP2D）设定为60mg，每天一次。
疗效方面，共有144例ALK阳性患者接受了推荐的II期剂量治疗。在克唑替尼治疗（14例）、第二代TKI治疗（97例）和TKI治疗无效（33例）的患者中，推荐的II期剂量时Deulorlatinib的客观缓解率（ORR）分别为71.4%、38.1%和87.9%。颅内ORR分别为50%、70.4%和75%。第二代TKI治疗患者的中位应答持续时间为18.0个月，克唑替尼治疗和TKI治疗无效患者的中位应答持续时间未达到18.0个月。
Deulorlatinib在RP2D时的抗肿瘤活性。（A-C）先前接受克唑替尼治疗的患者、未接受ALK TKI治疗的患者和先前接受第二代ALK TKI治疗的患者中靶病灶相对于基线的最佳肿瘤变化；虚线表示部分缓解（-30%）和进展性疾病（+20%）的截点
在推荐的II期剂量下接受Deulorlatinib治疗的患者的无进展生存期（A）和反应持续时间（B）的KM曲线
同时，研究对三代ALK-TKI治疗的生物标志物进行了系统分析。发现基线时未检测到ALK改变和治疗6周后ALK循环肿瘤DNA（ctDNA）清除与ALK阳性患者的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期显著延长相关；提出ctDNA检测在早期预测ALK-TKI治疗疗效、指导后续治疗决策中的价值。
综上，研究发现Deulorlatinib对ALK阳性NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，为这部分患者提供了新的治疗选择，同时，研究结果为ctDNA在ALK阳性NSCLC患者中的应用提供了临床证据，提示基线ctDNA阴性或早期清零可作为这部分患者靶向治疗预后评估和治疗方案调整的重要依据。基于上述研究结果，目前一项评估Deulorlatinib与用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的III期试验（NCT06082635）正在进行中，有望改变ALK阳性NSCLC的治疗格局。
中山大学肿瘤防治中心赵珅副研究员、周华强主治医生为该论文的第一作者。张力教授、赵洪云教授为该论文的通讯作者。
中山大学肺癌研究所副所长、中山大学肿瘤防治中心内科科主任导师，二级教授、主任医师、博士生导师、肺癌首席专家，国家杰出医师、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才，吴阶平-保罗·杨森医学药学奖获得者，中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员，国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人。
中山大学肿瘤防治中心抗肿瘤新药I期病房主任，临床研究部副主任，教授，二级主任医师，博士生导师；广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委；广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员；教育部重点实验室、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI，中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”，广东省杰出青年医学人才，岭南名医，羊城好医生；在Lancet Oncology 、Cancer cell、 JHO、CMI、JTO、Cell reports medicine等杂志发表SCI论文八十余篇；主持四项国家自然科学基金和一项广州市重点研发计划项目。
副研究员、主治医师、硕士生导师，中山大学临床医学八年制，广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书，广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会委员，2023年CSCO“35位最具潜力青年肿瘤医生”，主持国家自然科学基金、中国博士后基金、中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才计划、中国科协科技智库青年人才计划。
主治医师、内科科秘书，中山大学肿瘤防治中心优秀青年提升计划入选者，CSCO“全国35位最具潜力青年肿瘤医生”，中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员。
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 赵现廷 陈鋆 文朝阳 周昕熙
