结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，其导致的疾病负担沉重，已成为全球重大公共卫生问题。我国直肠癌发生率与结肠癌发生率接近1∶1，低位直肠癌所占比例高，约占直肠癌的60%~75%。近年来，直肠癌比例有下降趋势；青年人直肠癌比例较高，约占10%~15%。
伴随着新药的持续问世，结直肠癌患者的生活质量和5年生存率均大幅改善，但化疗仍是结直肠癌治疗的主要方法之一。随着化疗方案的不断优化，新型化疗药的开发和临床应用，以及化疗与其他治疗方式的结合，为改善结直肠癌治疗效果提供了新的策略。
本期将为大家分享由濮阳市人民医院高尚志主治医师带来的伊立替康脂质体（II）+卡培他滨+贝伐珠单抗方案治疗晚期直肠癌患者的经典案例，并邀请濮阳市人民医院周红林主任医师进行精彩点评，为晚期直肠癌的治疗带来宝贵循证。
病例分享医生：
濮阳市人民医院
高尚志 主治医师
病例点评专家：
濮阳市人民医院
周红林 主任医师
专家简历
高尚志 主治医师
主治医师，硕士研究生
濮阳市医学会肿瘤精准治疗分会秘书
濮阳市肿瘤防治联盟消化道肿瘤专业委员
河南省抗癌协会大肠癌专业青年委员
基本情况
病例资料
患者女性，83岁。
主诉：直肠癌术后4年，肝转移术后3年。
既往史：30年前行阑尾切除术。
个人史：无吸烟饮酒史。
家族史：无特殊。
辅助检查
查体：无阳性体征。ECOG PS：1分。
实验室检查：轻度贫血，尿粪常规无异常；心肌标志物、皮质醇正常；肝肾功能、电解质未见异常；甲功五项正常；肿瘤标志物异常（CEA：79ng/ml）。
肠镜检查（2020-11）：直肠隆起，早癌可能。
影像学检查（2020-11）：MR：直肠、乙状结肠富血供病变，符合直肠及乙状结肠癌影像表现；直肠、乙状结肠系膜周及直肠系膜筋膜多发淋巴结。
图. MR检查结果
术后病理（2020-11）：同济医院行直肠癌切除术，术后病理：直肠低分化腺癌侵及直肠周围软组织，吻合口近端切缘未见癌，脉管侵犯，肠系膜淋巴结10/13（癌转移），淋巴结外肿瘤种植。
基因检测：KRAS、NRAS、BRAF野生型，UGT1A1*28杂合突变。
PET-CT（2021-07）：直肠癌术后改变，直肠局部增厚代谢增高，考虑肿瘤性病变可能，建议结合肠镜检查。肝右叶团块状高代谢灶，代谢增高，考虑转移瘤可能，盆腔右侧及右侧髂总动脉，小淋巴结增多，代谢增高，不除外转移可能。
图. PET-CT检查
诊断
2020-11直肠癌术后 pT3N2bM0 IIIC期 KRAS, NRAS, BRAF野生型
2021-07直肠癌术后肝转移：cTxNxM1 IV期
治疗经过
2020年11月，行肠镜示直乙交界线处癌，行腹腔镜辅助下直肠癌前切除+肠黏连松解术，术后口服卡培他滨。
2021年7月，PET-CT诊断显示：肝右叶团块状高代谢灶，代谢增高，考虑转移瘤可能，2021-07-28行复杂肝癌切除+腹腔灌注化疗术。
2021年9月17日，患者接受奥沙利铂+雷替曲塞+西妥昔单抗治疗6周期，2、4、6周期复查疾病稳定（SD）。
2022年2月至2023年3月在清丰县医院间断使用西妥昔单抗维持治疗，未规律复查。
2023年4月，影像学评估肝新发转移灶，换用卡培他滨+西妥昔单抗治疗。
2023年10月，影像学评估显示肝右叶低密度灶，周围致密影，考虑转移瘤，较前增大，门静脉受压。脾内多发转移瘤，较前增多。
图. 影像学评估
2023年10月，换用卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗治疗5周期，2024年2月复查显示肝右叶低密度灶，周围致密影，考虑转移瘤，较前增大。脾内转移灶大致同前。
图. 影像学评估
2024年2月10日开始卡培他滨+伊立替康脂质体（II）+贝伐珠单抗治疗，共6周期。
2024年8月：肝转移灶立体定向放疗，后TAS-102联合贝伐珠单抗维持治疗。
疗效评价
影像学评估（2024-04）：患者经卡培他滨+伊立替康脂质体（II）+贝伐珠单抗治疗3周期后，疗效评估为SD。
图. 影像学评估
影像学评估（2024-07）：患者经卡培他滨+伊立替康脂质体（II）+贝伐珠单抗治疗6周期后疗效评估为PD。
图. 影像学评估
影像学评估（2024-10）：肝右叶低密度灶，周围致密影，考虑转移瘤，较前缩小，门静脉受压，较前好转。脾内多发乏血供灶，考虑转移，病灶较前缩小。
图. 影像学评估
图. 肿瘤标志物变化
图. 患者治疗经过
病例小结
本例患者确诊为直肠癌（pT3N2bM0 IIIC期），术后8月肝新发转移（cTxNxM1 IV期）。入院时病情复杂且危重，且患者为高龄，UGT1A1杂和突变，既往对多重化疗疗效不佳，并伴随严重不良反应。庆幸的是，患者换用卡培他滨+伊立替康脂质体（II）+贝伐珠单抗治疗后取得了显著疗效，仅3周期后便实现SD，病灶缩小，期间未出现腹泻及重度骨髓抑制，可耐受，为后续接受肝转移立体定向放疗和TAS102+贝伐珠单抗治疗获得进一步临床获益打下了坚实基础。在如此高龄患者的后线治疗中，伊立替康脂质体（II）仍能取得临床获益并助力更后线治疗的开展，充分说明了伊立替康脂质体（II）方案在晚期直肠癌中的治疗潜能。
病例点评
周红林 主任医师
濮阳市人民医院肿瘤内科副主任
浙江师范大学兼职副教授
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常委
濮阳市医学会肿瘤学分会副主委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
河南省中西医结合学会肿瘤分会委员
河南省医院协会健康管理分会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员
河南省研究型医院学会消化道肿瘤内科学专业委员委员
河南省医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会第一届委员会委员
河南省老年学和老年医学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会第二届委员会委员
形式严峻，亟需改善
据2020年Globocan估算数据，结直肠癌已成为全球发病率排名第三和死亡率排名第二的恶性肿瘤。全球近三分之一的结直肠癌发生在中国，我国2020年结直肠癌新发病例数仅次于肺癌，达到56万例，占我国新发癌症病例数的12.2%，占全球该类癌种发病人数的28.8%；死亡人数28.6万例，占全球该类癌种死亡人数的30.6%。
全身化疗仍是目前治疗晚期结直肠癌的主要手段，遵循指南推荐，以5-FU、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康为基础的双药或三药方案是晚期结直肠癌常见的治疗方案。但传统伊立替康注射液及代谢物SN-38，在偏碱性环境下水解为羧酸盐，间接降低了药物疗效；同时可能出现严重延迟性腹泻、中性粒细胞减少等不良反应。因此，优化结直肠癌化疗方案对于改善治疗的疗效和安全性至关重要。
后线护航，安心保障
为进一步提升伊立替康注射液的临床获益，历经十余载，由恒瑞医药开发的伊立替康脂质体（II）得以问世，为晚期直肠癌的治疗带来了全新选择。
相较传统伊立替康注射液，伊立替康脂质体（II）利用脂质双分子层形成球形囊泡，与生物膜的结构相似，因此具有良好的生物相容性和可降解性。伊立替康脂质体（II）具有优良的稳定性，能够延长体内循环时间，延长血浆半衰期，更多的渗透到肿瘤组织中；同时，在实现药物靶向或高效递送的同时兼顾低毒性和低免疫原性，为肿瘤患者带来了更优治疗选择。
独特的药物设计带来卓越的临床疗效，伊立替康脂质体（II）的临床疗效已在大样本量的中国胰腺癌人群中得到充分验证。PAN-HEROIC-1研究结果显示，伊立替康脂质体（II）联合方案二线治疗晚期胰腺癌患者的中位总生存期（OS）可达7.39个月，刷新了同类药物在晚期胰腺癌二线治疗中的疗效数据。
本例患者为晚期直肠癌高龄患者，且UGT1A1杂和突变，既往对多重化疗疗效不佳，考虑到患者年龄较高，身体耐受性差，一旦出现无法耐受的毒副反应，很可能导致治疗被迫中断，遂换用伊立替康脂质体（II）方案治疗。仅3个周期后，患者的病灶缩小，实现SD，且安全性良好，为患者后续接受进一步局部及全身治疗打下坚实基础。该病例充分展现了伊立替康脂质体（II）+卡培他滨+贝伐珠单抗方案在直肠癌后线治疗中的突破性应用价值，为临床带来宝贵借鉴。
未来，期待能够开展更多、更大样本量的伊立替康脂质体（II）用于直肠癌的临床研究，并进一步推进伊立替康脂质体（II）向前线应用，丰富伊立替康脂质体（II）治疗直肠癌的临床循证，使更多患者能够从中治愈。
（本文由周红林主任医师、高尚志主治医师审校）
