胆道癌（BTC）是常见的消化道肿瘤，约占全球成人癌症的3%，近年来发病率呈上升趋势。BTC包括一组具有不同人口统计学特征、危险因素、部位和分子标签的异质性肿瘤。根据肿瘤在肝胆系统内的解剖位置，分为胆囊癌（GBC）与胆管癌（CCA），后者又分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）。肝外胆管癌可进一步细分为肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。由于缺乏早期症状，BTC在诊断时往往处于晚期，错过了手术的最佳时期。提高晚期BTC的治疗水平迫在眉睫，肿瘤遗传学的进步使更精准、更有针对性的BTC治疗成为可能。
在此背景下，中国医学论坛报特邀河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院）陈小兵教授对近期发表的胆道癌精准治疗相关文献进行深入解读，以剖析胆道癌领域的靶向诊疗的最新进展。本报整理成稿并经陈小兵教授审校，以飨读者。
专家简介
陈小兵 教授
河南省肿瘤医院
（中国医学科学院肿瘤医院河南医院）
肿瘤学博士，二级教授
主任医师，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院）内科副主任、支部副书记、消化内科二病区主任
国务院特殊津贴专家、中国科协2017年度”中国十大科学传播人物”
中国抗癌协会理事、国家健康科普专家
中华医学会肿瘤学分会 胰腺肿瘤学组委员
国家癌症中心 国家肿瘤质控中心胰腺癌质控专家委员会委员
中国胰腺癌规范诊疗质量控制指标（2022版）编委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南（2022版）编委
目录
前景广阔
CCA靶免联合方案值得期待
Clinical research progress of targeted therapy combined with immunotherapy for advanced cholangiocarcinoma. Liu Q, Chen Y, Hu Y, Yang J. Cancer Treat Res Commun. 2023 Oct 20;37:100771[1]
近年一些研究表明，许多靶向通路也参与了免疫细胞的发育、激活和分化，联合治疗可能具有协同作用。Liu Q等对靶向治疗联合免疫治疗的发展和研究成果进行综述，为CCA联合治疗的选择和未来临床研究提供新的思路。
约40%的CCA患者携带可靶向的基因，包括FGFR2、NTRK、ALK/ROS1、IDH1/2和BRAF，针对这些基因的靶向研究正在进行中，分子靶向治疗在CCA中显示出前景。
靶向FGFR2的药物包括佩米替尼、Infigratinib、Futibatinib、Derazantinib、Debio 1347、仑伐替尼等。在多中心Ⅱ期试验FIGHT-202（NCT02924376）中佩米替尼作为二线治疗可显著改善客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（mPFS）。佩米替尼被FDA批准，成为晚期CCA的第一种靶向治疗。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变增加促癌代谢产物的产生。在Ⅲ期临床试验（ClarIDHy）中，IDH1抑制剂艾伏尼布在IDH1突变的晚期CCA患者中显示出比安慰剂更好的疗效，且副作用更小。因此，艾伏尼布已被FDA批准作为IDH1突变、化疗耐药患者的最新治疗方法。
免疫治疗在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复（dMMR）缺陷的非结直肠癌患者中显示出积极的疗效。帕博利珠单抗已被FDA批准用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤，包括晚期CCA。然而，大量研究表明，免疫单药治疗仅对少数BTC有效。两种免疫检查点抑制剂之间存在显著的协同作用，但多种免疫检查点抑制剂联合治疗期间胃肠道不良反应、免疫性肺炎、肝炎等并发症的风险增加。
靶向联合免疫治疗有可能成为BTC初始或后续治疗的重要组成部分。然而，大多数联合治疗仍处于I期和II期临床试验阶段，可用数据有限。由于CCA的异质性和致癌机制的复杂性，需要更多的研究和临床试验来验证这种治疗方法的有效性和安全性。
明确病理分型标准
强化精准治疗基础
Clinicopathological characteristics and prognosis of combined hepatocellular cholangiocarcinoma. Li Y, et al. BMC Cancer. 2024;24(1):1232[2]
混合型肝细胞胆管癌（cHCC-CCA）约占原发性肝癌病例的2%-5%。cHCC-CCA预后差，复发率和病死率高，目前缺乏关于其临床和生物学特征的研究。cHCC-CCA在组织病理学亚型上分为经典型（可见肝细胞癌区和胆管细胞癌区）和中间细胞癌（肿瘤细胞形态介于肝细胞和胆管细胞之间）。然而，没有确切的数据支持在诊断经典型cHCC-CCA时各组分的cutoff值。因此，cHCC-CCA需要更精确的组织病理学诊断标准，以指导常规病理诊断。
一项研究收集了四川大学华西医院72例cHCC-CCA患者的样本，分析其临床特征及预后，总结cHCC-CCA的组织学特征，观察MMR、HER2蛋白的表达、FGFR2基因的改变以及CD3+或CD8+T细胞的数量和分布，为cHCC-CCA的靶向治疗提供依据。
72例cHCC-CCA中包括经典型49例和中间细胞癌23例。经典型与中间型的比例为2∶1。根据预后计算，胆管癌成分诊断经典型的cutoff值为≥30%。所有肿瘤均为MMR阳性。HER2蛋白强表达（3+）的发生率为8.3%，FGFR2基因突变的发生率为26.4%。CD3+ T细胞和CD8+ T细胞主要分布在肿瘤边缘，是cHCC-CCA患者的保护因素。72例患者的总生存期为18.9个月，中位生存期为12个月。
研究表明，cHCC-CCA具有较高的死亡率，同时表现出肝细胞癌和胆管癌的特征。CCA成分≥30%的cutoff值，有望辅助经典型cHCC-CCA的诊断。在cHCC-CCA中检测到HER2和FGFR2突变，临床诊断时应考虑检测相应的指标，以确保最佳的患者治疗策略。肿瘤大小、TNM分期、血清AFP水平升高（≥200ng/ml）影响cHCC-CCA患者的预后，可根据这些因素应用个体化治疗。
多样选择
靶向治疗改变BTC二线治疗格局
Evolving therapeutic landscape of advanced biliary tract cancer: from chemotherapy to molecular targets. Kehmann L, et al. ESMO Open. 2024;9(10):103706[3]
BTC是一个概括性术语，近年来，越来越意识到仅基于肿瘤定位的分类系统是不够的。BTC在分子水平上表现出显著的异质性，这对于晚期肿瘤个体化治疗尤为重要。一篇综述对目前BTC的系统性治疗方案，尤其是靶向治疗进行概述。
十多年来，吉西他滨和顺铂联合治疗（GC方案）一直是晚期患者的标准一线治疗。后续进行了一些化疗联合探索，未发现显著改善。最近的研究表明，GC方案加用免疫治疗可能带来显著的生存获益。根据TOPAZ-1试验的结果，GC+Durvalumab联合治疗已于2022年FDA和EMA批准，成为晚期BTC患者的推荐一线治疗方案。
在接受一线治疗的患者中，约25%在肿瘤进展后继续接受二线治疗。对于不携带可靶向突变基因的患者，mFOLFOX方案是推荐的标准治疗，尽管该方案缓解率低（5%）。随着针对不同基因突变如IDH1突变、FGFR2融合、HER2扩增或过表达的靶向治疗方案的发现，二线治疗的前景发生了巨大变化。
最近的研究表明，基因突变不仅因肿瘤部位的不同而有差异，似乎还受到潜在病因（如肝吸虫）的影响，并且与组织学亚型有关。IDH1/2突变和FGFR2融合或重排在小胆管型iCCA中常见，发生率分别约为20%和10%-15%，也是目前研究进展最多的靶点。在一线化疗失败后，靶向治疗可作为二线药物治疗选择。
研究认为，FGFR2抑制剂和IDH1抑制剂为iCCA提供了很好的选择，肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌仍然是主要的挑战，识别新的靶点和开发新的靶向药物至关重要。
靶免联合的有效探索
Effectiveness, safety, and biomarker analysis of lenvatinib plus toripalimab as chemo-free therapy in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a real-world study. Wang S, et al. Cancer Immunol Immunother. 2024;73(12):249[4]
晚期ICC的治疗选择有限，含化疗的方案是主要治疗方法，但有明显的毒性、耐受性差和依从性降低，因此需要探索替代疗法。仑伐替尼联合PD-1抑制剂在初步研究中显示出显著的临床活性。一项来自真实世界的回顾性研究评估了仑伐替尼联合特瑞普利单抗作为晚期ICC治疗的有效性和安全性。
研究共纳入78例2019年2月至2023年12月接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗的晚期ICC患者。主要终点为OS、PFS、ORR、DCR和安全性。中位随访时间为25.9个月。
中位OS和PFS分别为11.3个月（95%CI: 9.5-13.1）和5.4（95%CI: 3.8-7.0）个月。ORR为19.2%，DCR为75.6%。3级或4级不良事件发生率为50.0%，无5级不良事件报告。
基线CA19-9水平正常者对比CA19-9>37U/ml的患者，具有更高的ORR（43.8% vs 12.9%，P=0.011）、更长的PFS（11.5个月vs 4.6个月；HR=0.47；P=0.005）和OS（21.0个月 vs 9.7个月；HR=0.43；P=0.003）。PD-L1阳性表达患者的ORR高于阴性表达患者（22.2% vs 15.6%），但差异无统计学意义（P=0.637）。
基因突变的探索性分析发现，IDH1突变与ORR显著增加相关（60.0% vs 8.9%，P=0.016）。此外，与野生型患者相比，IDH1突变患者有生存延长的趋势（PFS：9.2个月vs 5.0个月，P=0.15；OS：13.9个月vs. 11.3个月，P=0.29），但差异无统计学意义。值得注意的是，近一半的PR患者有IDH1突变，而SD患者通常表现出TP53、ARID1A、BAP1和FGFR2的突变。
研究表明，仑伐替尼联合特瑞普利单抗是治疗晚期ICC的一种有效且耐受性良好的无化疗方案。基线CA19-9水平和IDH1突变可能作为预测疗效相关的生物标志物。
三药联合探索
Atezolizumab Plus Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Advanced Biliary Tract Cancer: Clinical and Biomarker Data From the Randomized Phase II IMbrave151 Trial. Macarulla T, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 18:JCO2400337[5]
BTC具有免疫抑制的肿瘤微环境，对PD-1/PD-L1抑制剂反应较差。贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子）联合化疗可促进抗肿瘤免疫，增强对PD-L1抑制的应答。IMbrave151是一项随机、双盲、概念验证的II期研究，旨在对比阿替利珠单抗+化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗晚期BTC的疗效。
该研究纳入了162例未经治疗的晚期BTC患者，按1∶1的比例随机分组，分别接受每3周一次阿替利珠单抗（1200mg）+贝伐珠单抗（15mg/kg）或阿替利珠单抗+安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。所有患者均接受顺铂（25mg/m2）联合吉西他滨（1000mg/m2；CisGem），D1，D8，Q3W，最多8个周期。主要终点是PFS。利用基线肿瘤样本的转录组分析（n=95）和突变谱分析（n=102）进行相关生物标志物探索性分析。
贝伐珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为8.3个月和7.9个月（分层风险比[HR]，0.67 [95%CI, 0.46-0.95]）。贝伐珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为14.9个月和14.6个月（分层HR，0.97 [95%CI, 0.64-1.47]）。两组的3级或4级不良事件发生率均为74%。与安慰剂组相比，贝伐珠单抗组VEGFA基因高表达与PFS改善相关（风险比，0.44 [95%CI, 0.23-0.83]）。
研究表明，在未经选择的晚期BTC患者中，在阿替利珠单抗+CG的基础上加用贝伐珠单抗小幅改善了PFS，但未改善OS。VEGFA基因高表达可能是阿替利珠单抗/贝伐珠单抗获益的预测性生物标志物，值得进一步研究。
对于可切除的胆管癌，NCCN指南建议进行术前评估，以确定适合的手术方式，达到最佳的切除率。对于不可切除的胆管癌，建议使用一线全身治疗。
靶向治疗方面，IDH抑制剂和FGFR2抑制剂取得了不错的进展，已经有三种药物被批准用于胆管癌治疗。其他靶点如BRAF V600E突变、NTRK融合、HER2突变表现出前景，但目前仍缺乏有力的临床数据。免疫治疗方面，Durvalumab+吉西他滨+顺铂（GC）联合治疗作为不可切除BTC的一线治疗，帕博利珠单抗被用于表达PD-1的晚期BTC的二线治疗[1,3]。
尽管靶向治疗和免疫治疗已被广泛应用于BTC。然而，这些单独治疗的有效性仍然较低，研究者提出将靶向治疗与免疫治疗相结合。从机制上来看，靶向治疗可以抑制免疫细胞的远处转移，有诱导肿瘤快速死亡和释放新型抗原的潜力，而免疫治疗可以刺激免疫系统的激活，抑制癌细胞的生长，增强免疫反应，实现对肿瘤生长的双重抑制。一方面，靶向药物具有诱导肿瘤快速死亡和释放新型抗原的潜力，这可能会影响免疫通路，从而增加免疫检查点抑制剂的有效性。Wang S等探索了仑伐替尼联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗的有效性，研究表明这是一种有效且耐受性良好的无化疗方案。同时发现基线CA19-9水平和IDH1突变可能作为预测疗效相关的生物标志物[4]。
IMbrave151则进行了阿替利珠单抗+化疗联合贝伐珠单抗的探索，研究发现，相比于不加贝伐珠单抗的对照组，试验组可以改善PFS，但不能改善OS[5]。免疫治疗的联合之路仍然崎岖，缺乏经过验证的生物标志物是一个重要问题，还需要寻找免疫反应更小、更好的免疫靶点用于胆管癌的免疫治疗。例如，GPR55广泛存在于各种细胞中，可作为评估肿瘤免疫微环境和预后的指标。
从Durvalumab加入一线治疗的联合方案，到二线靶向治疗多点开花，FGFR2抑制剂和IDH1抑制剂为CCA提供很好的选择，未来几年精准治疗一定会给我们带来更多有希望的结果。尽管如此，与药物反应和耐药相关的挑战持续存在。因此，未来的研究重点应是寻找新的治疗靶点和探索联合治疗。期待精准治疗时代，有更多的研究能带来突破性成果，改变胆道肿瘤的现状。
（本文由陈小兵教授审校）
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