子宫内膜癌是一种女性常见恶性肿瘤，其发病率在我国女性生殖系统肿瘤中位居第二，并呈现出年轻化的趋势[1]。目前，化疗是子宫内膜癌的主要长期治疗手段，但其耐药性问题日益突出。因此，免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗以及双免疫治疗的联合应用逐渐成为研究热点。
日前，呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）方案获批错配修复功能完整（pMMR）子宫内膜癌适应证。值此契机，本报特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院李贵玲教授分享子宫内膜癌的现状、研究热点及进展。现将精要总结如下。
李贵玲 教授
医学博士、主任医师
武汉协和医院肿瘤中心副主任
武汉协和医院肿瘤中心肿瘤妇科主任
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会副主任委员
中国医师协会近距离放疗专委会委员
湖北省抗癌协会理事
湖北省抗癌协会妇瘤专委会副主任委员
武汉市抗癌协会放疗专委会常务委员
第四届中国青年科技工作者协会委员
李贵玲教授访谈视频
请您谈一谈子宫内膜癌的现状如何，综合管理体系对于提高治疗效果、改善患者预后有何重要意义？
子宫内膜癌的发病率居中国妇科恶性肿瘤第二位，近年来发病率持续上升，且呈现年轻化趋势[1]。子宫内膜癌的发病与高脂高热量饮食、肥胖症、糖尿病等密切相关，在部分经济发达城市，子宫内膜癌的发病率已超过子宫颈癌，成为发病率最高的妇科恶性肿瘤[2]。研究显示，I~II期子宫内膜癌患者的5年总生存（OS）率可达95%，但初诊晚期患者5年OS率仅为17%[3]。这一数据对比凸显了早期诊断和治疗对于提高子宫内膜癌患者生存率的重要性，同时也揭示了开发更有效的晚期子宫内膜癌治疗方案的迫切需求。
对于晚期子宫内膜癌患者，建立全面、系统的综合管理体系，可以提高治疗效果、改善患者预后。随着对疾病认识的深入，子宫内膜癌的诊断和治疗已经不仅仅局限于传统的组织病理学领域，应用分子标志物检测和分子分型能够有效进行危险分层、预测预后以及指导治疗。
手术是早期子宫内膜癌的主要治疗手段，术后辅助治疗是晚期子宫内膜癌患者降低复发率、提高生存率的重要策略。术后辅助治疗方案的制定需基于手术病理高危因素及患者体能状态的全面评估。化疗是全身治疗的重要组成部分，靶向治疗和免疫治疗等新兴方法的应用，也为子宫内膜癌患者提供了更多的治疗选择。同时，术后辅助治疗强调多学科团队（MDT）协作模式，包括妇科肿瘤学家、病理学家、放疗医师等，以确保患者得到全面评估[4]。此外，为晚期子宫内膜癌患者提供遗传咨询和干预指导，有助于及早发现癌前病变，降低相关恶性肿瘤的发病风险和死亡率。
近年来，免疫治疗显著改善了晚期子宫内膜癌患者的预后，相关临床研究正在深入探索免疫治疗的更多潜力，您认为免疫治疗将如何塑造子宫内膜癌治疗的未来？
免疫治疗在肿瘤治疗中的地位越来越重要，免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌治疗领域也在不断发展和创新。子宫内膜癌中微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）占比达30%，是免疫治疗的潜在获益人群[5]。在KEYNOTE-158研究[6]中，帕博利珠单抗单药组在MSI-H/dMMR患者的中位无进展生存期（mPFS）达13.1个月，客观缓解率（ORR）达48%。尽管免疫检查点抑制剂单药在dMMR人群中获益良好，但PD-1/PD-L1抑制剂单药在pMMR人群中ORR仅为16.1%[7]，获益十分有限。因此，探索免疫治疗的联合方案成为pMMR人群提高免疫治疗疗效的关键。
卡铂联合紫杉醇是复发或转移性子宫内膜癌患者的标准一线化疗，但单纯化疗患者远期结局不甚理想，mOS不到3年[8]。化疗与免疫检查点抑制剂的联用可以通过破坏免疫抑制性细胞的活性、促进肿瘤细胞的凋亡和MHC-1的表达来增强免疫应答，从而发挥协同抑制肿瘤的作用。NRG-GY018和RUBY两项Ⅲ期随机对照研究证实了化疗联合免疫治疗可以改善dMMR和pMMR人群的PFS和OS[9,10]，这类联合方案也被指南推荐用于晚期或复发子宫内膜癌的一线标准治疗。
此外，基于分子遗传特征的个体化精准治疗的发展为子宫内膜癌的治疗提供了新视角。免疫治疗与靶向治疗的联合应用在多项临床研究[11,12]中展现了一定的临床应用价值和潜力，正成为子宫内膜癌治疗的新趋势。
抗血管生成是子宫内膜癌治疗的基石之一，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫治疗被证实在多个实体瘤中具有良好疗效，您认为该联合方案在子宫内膜癌治疗领域有着怎样的表现？
TKI通过抑制血管生成相关信号通路，不仅可以直接抑制肿瘤血管的生成，还能够对肿瘤微环境（TME）产生影响。TKI能够使肿瘤血管正常化，为免疫效应细胞的渗透、活化提供有利条件，并将肿瘤固有的免疫抑制性微环境转化为免疫支持微环境[13]。先前的研究[11,12]表明，与单纯化疗相比，TKI联合免疫疗法能显著延长总人群及pMMR人群的PFS和OS，证实了其在晚期复发或转移性子宫内膜癌中的有效性。
呋喹替尼是我国自主研发的小分子TKI，是一种高选择性VEGFR-1/2/3抑制剂[14]。在肿瘤模型中，呋喹替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂的抑瘤效果显著优于单药治疗，且呈剂量依赖性[15,16]。在多个实体瘤临床研究中，呋喹替尼与信迪利单抗的联合使用在疗效和安全性方面也取得了积极的结果[17,18]。
呋喹替尼联合信迪利单抗在子宫内膜癌领域也进行了探索。FRUSICA-1研究[19]纳入了98例pMMR子宫内膜癌患者。“幸福”组合治疗晚期pMMR子宫内膜癌显示出良好的疗效，主要终点ORR达到35.6%，mPFS为9.5个月，mOS为21.3个月。在安全性方面，该联合方案耐受性良好，总体安全可控。基于本次研究结果，“幸福”组合获批适用于子宫内膜癌治疗，为晚期子宫内膜癌患者提供了新的治疗选择。
总之，TKI联合免疫疗法在子宫内膜癌领域不断取得新突破，有望进一步提高免疫治疗的效果，拓展免疫治疗的获益人群。本次“幸福”组合在pMMR子宫内膜癌二线治疗的获批，推动了该联合方案在子宫内膜癌领域的深入探索，期待能开展更多高级别的临床研究来进一步证实其疗效和安全性。同时，也期待该联合方案未来能在晚期子宫内膜癌的一线治疗以及手术患者的围手术期治疗中开展研究，从而将其整合进子宫内膜癌的全流程管理，为患者提供更全面的治疗方案。
祝贺“幸福”组合获批pMMR子宫内膜癌适应证，让更多妇瘤患者和家庭获益！
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