CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与ET联合治疗已成为内分泌敏感型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案，但CDK4/6i进展后的最佳治疗仍然未知。随着基因检测等精准诊疗手段的不断普及，CDK4/6i耐药后的标准治疗大多走向基于治疗靶点的精准治疗方向。目前有不少可选方案，主要是基于生物标志物选择的靶向治疗或CDK4/6i跨线使用，包含再次尝试同种CDK4/6i联合不同内分泌药物以及探索更换另一种CDK4/6i。
不同的临床研究在不断探索挑战同一种CDK4/6i再使用的可能，但均未得到理想的结果。PACE是一项随机Ⅱ期研究，纳入了CDK4/6i联合芳香化酶抑制剂治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，评估继续使用哌柏西利联合氟维司群±阿维鲁单抗（Avelumab）的疗效和安全性。共纳入220例患者，以1:2:1比例随机分配至氟维司群单药组（n=55）、氟维司群联合哌柏西利组（n=111）以及哌柏西利联合氟维司群+Avelumab组（n=54）。90.9%的患者既往接受过哌柏西利治疗。中位随访24个月的结果显示，氟维司群联合哌柏西利组相比氟维司群单药组未能改善中位PFS（4.6个月对4.8个月，HR=1.11，95%CI：0.74~1.66，P=0.62）。
同样遗憾的是，PALMIRA研究也未能得到阳性结果。PALMIRA研究旨在探索哌柏西利联合不同的内分泌治疗是否比单独内分泌治疗更有效。本研究共纳入了198例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，既往在哌柏西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗后发生疾病进展。患者在入组后，按照2:1的比例被随机分配至哌柏西利联合二线ET治疗（根据之前的ET治疗方案，选择来曲唑或氟维司群）组（联合治疗组）和单独二线ET治疗组（单独治疗组）。研究发现，再次接受哌柏西利联合内分泌治疗患者的PFS并未得到改善，mPFS分别为4.9个月对3.6个月（HR=0.84，95%CI: 0.66~1.07，P=0.149）。该研究结果与所有分层亚组的结果一致。联合治疗组和单独治疗组的6个月的PFS率分别为40.9%和28.6%。在138例病灶可评估的患者中，联合治疗组和单独治疗组的ORR（6.4%对2.3%）和CBR（33.0%对29.5%）均无显著差异。PALMIRA研究结果也再次显示出针对HR+/HER2-乳腺癌，在先前使用以哌柏西利为基础的治疗进展后，哌柏西利维持治疗联合二线ET治疗并没有显著提升患者的PFS率。
越来越多的随机对照研究正在尝试探索在晚期一线CDK4/6i进展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。MAINTAIN是一项Ⅱ期、双盲、安慰剂对照临床研究，探索氟维司群或依西美坦联合或不联合瑞波西利治疗在哌柏西利帕经治进展后的HR+/HER2-不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效。入组患者中84%之前接受过哌柏西利，跨线再挑战瑞波西利联合内分泌治疗的可能。在120例可评估患者中，1例患者由于没有在服用瑞波西利或安慰剂的同时进行内分泌治疗而被剔除。除此之外，103例患者先前接受哌柏西利，14例瑞波西利以及2例阿贝西利。2022年ASCO会议报道显示，对于晚期CDK4/6i治疗失败的HR+/HER2-的患者，跨线再挑战瑞波西利联合内分泌治疗，可再次获得PFS期5.29个月，较对照组单纯内分泌治疗的mPFS期显著延长近2.5个月（HR=0.57，P=0.006）。在6个月时，瑞波西利组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%；12个月时，瑞波西利组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。这是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，CDK4/6i进行跨线治疗仍能使患者获益的前瞻性随机对照研究。在既往CDK4/6i治疗后进展的患者中，瑞波西利＋内分泌治疗使得PFS期出现统计学显著改善。
2024年ASCO大会公布III期postMONARCH研究结果，作为一项前瞻性、III期、随机对照研究，要求入组HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，绝经前或绝经后女性和男性患者均可入组，患者晚期阶段应用AI+CDK4/6i初始治疗后疾病进展，或者辅助ET+CDK4/6i治疗中或治疗后疾病复发，且在晚期阶段没有接受过其他治疗。全球多医学中心的368例符合入组标准的患者，1:1随机分组接受阿贝西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗，主要终点是研究者评估的PFS期。结果分析显示，阿贝西利显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（在先前CDK4/6i+ET治疗中疾病进展）的PFS期，发生PFS事件的风险降低27%（HR=0.73，95%CI：0.57~0.95），中位PFS期分别为6.0个月对5.3个月，结果有统计学意义（P=0.02）。
该研究在分层中包括内脏转移、既往CDK4/6i治疗的获益情况以及地域等因素。在亚组分析中，观察到对于无内脏转移和既往CDK4/6i治疗持续时间≥12个月的患者从跨线治疗中获益更为明显。在由320例接受ctDNA评估的关键生物标志物亚组中，无论是否存在ESR1突变，PIK3CA或AKT1或PTEN突变，均可从阿贝西利中获益。postMONARCH是首个在AI+CDK4/6i治疗进展后的III期临床研究，在氟维司群的基础上联合阿贝西利较氟维司群单药能够显著获益。
随着CDK4/6i在国内药物可及性的不断提升，其失败后是否可尝试CDK4/6i再挑战成为临床中面临的常见问题。分析postMONARCH的研究数据，结合既往的PACE、PALMIRA、MAINTAIN三项II期研究结果，在哌柏西利治疗后仅更换内分泌搭档而继续使用哌柏西利的模式并不可行，而哌柏西利进展后更换为阿贝西利或瑞波西利均能够使得患者继续从CDK4/6i中获益。其中CDK4/6i治疗时间≥12个月的患者从跨线治疗中获益更为明显。2024年CSCO指南中对于CDK4/6i经治后进展的患者，换用另外一种CDK4/6i+内分泌治疗作为2A级推荐。期待在不久的将来能迎来真正的头对头临床研究，来进一步展示CDK4/6i跨线治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的临床应用潜力与治疗格局。
上期链接：HR+/HER2-晚期乳腺癌post-CDK4/6i治疗梳理丨曼妙之声
上期文末互动答案：B
下列哪一项研究是首个在AI+CDK4/6i治疗进展后的III期临床研究？
A MAINTAIN研究
B PACE研究
C postMONARCH研究
D PALMIRA研究
答案将于下篇文章公布~
