尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma，UC）作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。近年来，随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）的出现，尿路上皮癌的治疗取得了显著进展。然而，不同患者对ICIs的反应存在显著差异，部分患者甚至对治疗无反应。因此，深入了解尿路上皮癌的分子异质性，并探索其与免疫治疗临床获益的关系，对于提高治疗效果、优化治疗方案具有重要意义。
近日，在线发表于国际肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）杂志的一篇研究探索了尿路上皮癌的分子异质性及其对PD-L1抑制剂临床获益的决定因素。同期，北京大学肿瘤医院盛锡楠教授受邀发表述评文章，对该研究进行了深入解读，强调了分子分型在实现尿路上皮癌精准治疗中的重要性，并对未来研究提出了展望。
Hamidi等人开展的这项研究报告了来自四项评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）的随机临床试验（IMvigor210，IMvigor211，IMvigor010，IMvigor130）的2803例尿路上皮癌肿瘤的分子特征。通过机器学习，研究人员确定了四种具有不同肿瘤微环境的尿路上皮癌分子亚型，并发现阿替利珠单抗能为免疫型（NMF3）和基底型（NMF4）肿瘤的患者带来生存获益，而数字病理学可应用于分子亚型的预测。
Xiaowen Wu, et al. Cancer Cell. 2024 Dec 9;42(12):1993-1996.
研究方法：研究数据来源于四项随机临床试验，纳入2803例尿路上皮癌患者。研究者采用机器学习算法对肿瘤转录组特征进行分析，确定了四种分子亚型，并通过免疫组织化学、RNA测序和靶向DNA体细胞突变谱等进行验证。
Hamidi H,et al. Cancer Cell. 2024 Dec 9;42(12):2098-2112.e4.
研究提出四种分子亚型：
NMF1（管腔型“免疫沙漠”）：具有肿瘤固有的管腔特征（包括KRT20）特定的基因表达特征和较低的免疫细胞浸润，代谢信号增加。
NMF2（间质型）：间质成分丰富，具有特定的细胞外基质（ECM）和脂肪酸生物合成特征。
NMF3（免疫型）：富含免疫细胞，包括T细胞、B细胞亚群和浆细胞等。
NMF4（基底型）：富含肿瘤内源性基底细胞特征，并伴有中间效应T细胞浸润和低水平B/浆细胞特征。
Hamidi等人的研究进一步探讨了尿路上皮癌的分子分型与PD-L1抑制剂疗效的关系。他们发现，不同分子亚型的尿路上皮癌对PD-L1抑制剂的反应存在显著差异。具体而言，NMF3和NMF4亚型的肿瘤对PD-L1抑制剂的治疗反应更好，而NMF1和NMF2亚型的肿瘤则对治疗反应较差。
与传统的基于临床特征和实验室指标的预后模型相比，NMF分类方法通过整合多种分子特征（如基因突变、基因表达、信号通路及免疫细胞浸润等），为尿路上皮癌患者提供了更为全面的分子分型。这些特征可能成为潜在的治疗靶点。基于这些发现，研究者提出了针对不同NMF亚型的治疗策略，包括但不限于促进免疫细胞浸润、阻断管腔肿瘤特征、抑制PD-L1、靶向间质细胞和基底肿瘤生物学等，并可能将这些策略进行组合。
NMF1亚型患者可能从促进免疫细胞（特别是淋巴细胞）肿瘤浸润以及阻断肿瘤管腔样特征的药物中获益，如FGFR3抑制剂等。
NMF2亚型患者可能受益于靶向基质细胞的治疗，如TGF-β抑制剂，以增加免疫细胞浸润。
NMF3亚型患者可能受益于PD-（L）1抑制剂，且可能从与其他免疫检查点抑制剂或B/浆细胞成熟剂的联合应用中获益。
NMF4亚型患者在PD-L1免疫组化阳性时，或与靶向肿瘤基底细胞的药物（如CDK4/6抑制剂、化疗等抗增殖药物）联用时，可能从PD-（L）1抑制剂中获益。
这项研究通过大规模整合尿路上皮癌的分子和临床数据，揭示了尿路上皮癌的分子异质性及其对PD-L1抑制剂临床获益的决定因素，不仅增进了对尿路上皮癌分子异质性的理解，还为PD-L1抑制剂的临床应用提供了新的视角。通过识别对治疗敏感的分子亚型，研究人员能够为患者制定更精确的个性化免疫治疗方案，从而提高治疗效果并改善患者预后。同时，数字病理学的引入也为肿瘤分子亚型的快速、准确预测提供了可能，有望加速精准医疗的发展。
但这一分子分型的应用仍面临一些挑战，除了应考虑尽可能的缩短从获取肿瘤样本、进行分子特征分析、到选择适合的治疗所需的时间外，还应考虑如何与传统的生物标志相整合，以及快速发展的新兴疗法对治疗决策的影响，如免疫检查点抑制剂与抗体偶联药物或FGFR3抑制剂等的联合等。验证这些药物在不同分子表达特征下的有效性，并探索不同亚型间更明确的分子机制差异，对于为患者选择更合适的治疗方案至关重要。
盛锡楠教授和吴晓雯博士在同期发表的述评文章中，对Hamidi等人的研究进行了深入解读和评述。他们指出，这一研究揭示了尿路上皮癌的分子异质性及其对PD-L1抑制剂临床获益的决定因素，为尿路上皮癌的精准治疗提供了新的思路和方法，并强调，尿路上皮癌的分子分型是实现精准治疗的关键。通过分子分型，可以预测患者对PD-L1抑制剂的反应，从而选择最合适的治疗方案。这一发现不仅有助于提高治疗效果，还可以减少不必要的药物使用和副作用，提高患者的生活质量。
该研究在尿路上皮癌的分子分型和治疗方面取得的重要突破，为未来的研究提供了宝贵的参考和借鉴。同时，评述文章也指出了研究的一些局限性。例如，该研究主要基于回顾性数据进行分析，样本量相对有限。因此，在未来的研究中，需要进一步扩大样本量，并进行前瞻性研究，以验证研究结果的可靠性和有效性。
未来，随着高通量测序、生物信息学和人工智能等技术的不断发展，尿路上皮癌的分子分型将更加精准和全面。同时，新的治疗方法和药物也将不断涌现，为尿路上皮癌的治疗提供更多选择。因此，研究者们需要继续深入探索尿路上皮癌的分子机制和治疗靶点，开发更加有效和安全的治疗方法。同时，还需要加强跨学科合作和国际交流，共同推动尿路上皮癌研究和治疗的发展。
审阅 | 北京大学肿瘤医院 盛锡楠
整理 | 中国医学论坛报社 黄琳琳
