为瑞戈非尼作为首个获批应用于转移性结直肠癌（mCRC）三线治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂，凭借其独特的多靶点作用机制，在增强免疫应答和提升化疗敏感性方面展现出了不俗的实力。以瑞戈非尼为基础的联合疗法可实现“1+1＞2”的协同增效效应，为mCRC患者的后线治疗提供了新的选择和希望。
本文分享1例晚期乙状结肠腺癌伴肝多发转移患者经以瑞戈非尼为基础的联合方案三线、四线治疗后疾病缓解的诊疗经过，以期为临床医生提供诊疗借鉴。
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病例分享
孙珍妮 教授
青岛市市立医院东院肿瘤科主治医师
中华医学会肿瘤分会肿瘤支持康复治疗学组青年委员
山东省医药教育协会肺癌专委会委员
山东省抗癌协会化疗专业青委会委员
山东省老年医学学会老年肿瘤专委会委员
山东省抗肿瘤药物临床研究专委会委员
青岛市医学会精准医学分会委员
青岛市抗癌协会综合治疗委员会委员
病例基本情况
患者王女士，女，49岁。2022年1月就诊消化科。
主诉：下腹痛1月余
既往史：“糖尿病”史4年，长期口服“二甲双胍”治疗，血糖控制一般；“子宫肌瘤”切除手术后5年，发现“乙肝表面抗原阳性”5年。
查体：贫血貌，睑结膜苍白，余无明显阳性体征。
辅助检查：
实验室检查：癌胚抗原 36.63ng/mL，血红蛋白61g/L，粪便潜血：阳性。
2022-01-20腹部CT：乙状结肠壁增厚、强化，肠腔变窄，考虑Ca可能性；肝多发异常强化灶，考虑转移；腹腔及腹膜后多发小淋巴结。
2022-01-21 肠镜：循腔进镜15cm见环腔隆起结节样肿物，组织脆，触及易出血，表覆污苔，基底僵硬，致管腔狭窄，无法窥及肿瘤上界，病理提示腺癌。
颅脑MR、ECT、胸部CT增强： 未见转移。
因患者出现肠穿孔，转入普外科，于2022年1月25日在全麻下行乙状结肠切除术(乙状结肠癌)+肠粘连松解术。
术后病理示：（乙状结肠）普通型管状腺癌，组织学分级：G2（中分化）
肉眼分型：溃疡型
肿瘤大小：6.5x6x2.5cm
浸润深度：T4a：肿瘤穿透腹膜脏层
脉管、神经侵犯：可见
淋巴结：肠周查见淋巴结（1/12个）内见癌组织转移
病理分期(pTNM)：Ⅳ（pT4aN1M1）
免疫组化结果：Ki67(约70%+)，未提示微卫星不稳定性。
基因检测提示：KRAS Gly13Asp突变
术后诊断：乙状结肠腺癌伴肝多发转移（pT4aN1，cM1, IV期）
治疗经过
术后经院内MDT讨论，普外科医生认为，患者为升结肠腺癌伴肝转移，原发病灶已切除，建议遵照指南行全身治疗。肝胆外科医生表示，患者肝内多发转移，肿瘤负荷大，目前肝功能正常，暂无根治性切除机会，同意普外科意见，全身治疗后再评估。肿瘤科医生指出，患者贫血明显，合并基础病多，四药化疗耐受性差，属于KRAS突变型，建议选择CAPOX/FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，定期影像学评估。
一线治疗 2022-02~2022-07（PFS 5个月）
治疗方案：XELOX化疗（奥沙利铂200mg d1+卡培他滨1.5g bid d1-14）+贝伐珠单抗500mg，治疗6个周期。
治疗期间出现II度白细胞减低、II度消化道反应、I度乏力的不良反应。
2022-04-07治疗2周期后肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前缩小。
2022-05-23治疗4周期后肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前缩小。
2022-07-05治疗6周期后肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前缩小。
疗效评估：PR
一线维持治疗 2022-07~2023-02（PFS 7个月）
治疗方案：卡培他滨+贝伐珠单抗
2022-11-09肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前缩小。
疗效评估：PR
2023-01-30肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，部分较前增大。
肿瘤标志物：
疗效评估：部分PD
二线治疗 2023-02~2023-05（PFS 3个月）
治疗方案：伊立替康320mg+左亚叶酸钙200mg+氟尿嘧啶500mg+氟尿嘧啶4000mg+贝伐珠单抗500mg，治疗4个周期。
治疗期间出现II度白细胞减低、II度消化道反应的不良反应，无腹泻。
2023-03-22治疗2周期后肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，部分较前无明显变化，部分较前增大。
疗效评估：增大SD
2023-05-26治疗4周期后肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前增大。
肿瘤标志物：
疗效评估：PD
三线治疗 2023-05~2024-03（PFS 9个月）
治疗方案：瑞戈非尼+PD-1单抗（派安普利单抗）
瑞戈非尼：160mg po qd d1-21 q28d（2023-05~2023-12）;
120mg po qd d1-21 q28d（2024-01~2024-03）
派安普利单抗：200mg iv q3w
治疗期间出现手足综合征、乏力的不良反应，整体耐受性尚可，最高严重程度分级为2级。
2023-08-20肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前缩小。
2023-11-23肝脏增强CT：肝多发异常强化灶，较前缩小。
疗效评估：缩小SD
2024-03-10肝脏增强CT：肝多发异常强化灶，较前增大。
疗效评估：PD
四线治疗 2024-03~至今（PFS 达9个月，持续获益中）
治疗方案：瑞戈非尼+TAS-102
瑞戈非尼：120mg po qd d1-21 q28d
TAS-102：60mg po bid d1-5 d8-12 q28d
治疗期间出现轻微手足综合征、乏力，III度白细胞、中性粒细胞减低，III度血小板减低的不良反应。
2024-07-05肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前无明显变化。
疗效评估：SD
2024-10-18肝脏增强CT：肝内多发异常强化灶，较前缩小。
疗效评估：缩小SD
肿瘤标志物：
病例小结
本案例患者为中年女性，因“下腹痛1月余”就诊，肠镜、腹部CT提示乙状结肠癌，肝内多发转移。因患者出现肠穿孔，于2022-01-25在全麻下行乙状结肠切除术(乙状结肠癌)+肠粘连松解术。结合术后病理结果，确诊为乙状结肠腺癌伴肝多发转移（pT4aN1，cM1, IV期），KRAS突变阳性，MSS型。于2022-02给予患者一线治疗：XELOX化疗+贝伐珠单抗6周期，随后进入卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，BOR为PR，一线治疗PFS为12个月。二线治疗FOLFIRI+贝伐珠单抗4周期。BOR为增大SD，PFS为3个月。
既往方案未能有效遏制疾病进展，且患者已对贝伐珠单抗产生耐药性，三线治疗采用瑞戈非尼+PD-1单抗联合方案，BOR为SD，PFS为9个月。四线治疗采用瑞戈非尼+TAS102联合用药方案，BOR为SD，PFS 至今已达9个月，还在持续获益中。
病例点评
邱文生教授
教授 、主任医师、博士研究生导师、博士后导师
青岛市专业技术拔尖人才
青岛市市北区人大代表
青岛大学附属医院市北院区院长
青岛大学附属医院肿瘤医院院长
山东省肿瘤分子与转化重点实验室主任
青岛大学肿瘤学系主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
北京市希思科临床肿瘤学基金会 理事
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会主任委员
中华结直肠癌MDT联盟执行主席
中国医师协会肿瘤科普专业委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO中西医结合专家委员会副主任委员
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主任委员
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会副主任委员
中国癌症基金会肿瘤心理协作组副组长
山东省抗癌协会副理事长
山东省医学会肿瘤分会 副主任委员
山东省医学会类器官分会分会副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟主席
山东省抗癌协会姑息治疗分会主任委员
贝伐耐药“再衰三竭”，mCRC后线治疗面临严峻挑战
目前化疗联合贝伐珠单抗等靶向药物是mCRC的一、二线标准治疗。随着贝伐珠单抗的广泛应用，VEGF通路及其相关因子的复杂变化导致耐药、疗效不佳及不良反应（AE）累积等问题日益凸显。在三线及以上治疗中，贝伐珠单抗的耐药问题已成为临床不得不面临和思考的难题，多项研究数据揭示了贝伐珠单抗经治患者三线再次使用贝伐珠单抗临床获益有限。在ML18147跨线研究1中，贝伐珠单抗联合化疗跨线治疗mCRC患者的中位OS为11.2个月，相较于单纯化疗（中位OS 9.8个月）延长了1.4个月；SUNLIGHT研究2显示，既往接受过抗VEGF治疗的mCRC患者，接受贝伐珠单抗+TAS-102三线治疗有1.9个月的生存获益；日本I期ROBiTS研究3探索了贝伐珠单抗+TAS-102对比TAS-102在mCRC后线治疗中的有效性和安全性，所入组患者中94%为贝伐珠单抗经治患者，因未达到主要终点，研究提前终止。综合上述研究数据，对于贝伐珠单抗充分暴露耐药的患者，尤其是前线首次贝伐珠单抗治疗快速进展或两次贝伐珠单抗耐药进展的患者，三线治疗时应考虑及时更换其他抗血管治疗方案。
瑞戈非尼跨越耐药屏障，携手免疫或TAS-102实现“1+1＞2”
作为各大指南推荐的mCRC三线标准治疗方案，瑞戈非尼具有多靶点作用机制，抑制VEGFR1-3、PDGFR、FGFR、RET等靶点，从而阻断VEGF通路及旁路激活，在贝伐珠单抗耐药后逆转因VEGF通路和旁路激活引起的耐药。近年来随着药物机制的深入研究，瑞戈非尼联合化疗或联合免疫探索方向也成为肠癌领域探索的热点方向，有望为mCRC的后线治疗带来新的突破。
在与化疗药物联用方面，瑞戈非尼具有多重化疗增敏机制。瑞戈非尼不仅可促进肿瘤血管正常化，提高化疗药物的运输4,5；同时还可通过提高p53凋亡调控因子（PUMA）表达量促进结直肠癌细胞凋亡6；此外，还可结合耐药蛋白（BCRP）逆转多重耐药（MDR），进而恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性7。来自中国的REGTAS研究8入组者100%为贝伐珠单抗经治的mCRC患者，结果显示，原研瑞戈非尼+TAS-102治疗难治性mCRC患者的DCR达84.6%，mPFS和mOS达4.9个月和15.4个月，肝转移亚组的mPFS和mOS与全人群数据相似，分别为4.4个月和12.7个月。这组数据揭示了瑞戈非尼联合化疗在贝伐珠单抗耐药mCRC患者后线治疗中发挥的重要作用。此外，瑞戈非尼、TAS-102两种药物均已纳入医保目录，且均为口服药，这为三线及后线贝伐珠单抗耐药的患者提供了更为便捷的治疗选择。
在与免疫治疗联用方面，瑞戈非尼可改善肿瘤微环境，增敏免疫治疗。瑞戈非尼独特抑制 CSF1R、TIE2、RAF等靶点，上调NSDHL，靶向p38MAPK通路，减少免疫抑制细胞数量，进而增强机体对肿瘤细胞的免疫应答。REGONIVO研究9显示，瑞戈非尼联合抗PD-1单抗用于mCRC后线治疗的客观反应率（ORR）为33%，mPFS为7.9个月，1年OS率达68.0%。值得注意的是，对于mCRC三线及以上非肝转移患者来说，单纯应用TKI药物的ORR为3%11，应用TAS-102±贝伐珠单抗的ORR分别为6.3%和0.9%2。而REGONIVO研究9与REGOTORI研究10的非肝转移亚组ORR分别达到了58.3%和30%（非头对头研究，跨研究比较仅供参考）。总之，瑞戈非尼调节免疫微环境的理论基础和出色的临床反应，已成为免疫的优选搭档，尤其是在非肝转移患者中，显示出了非常惊艳且一致的临床疗效。
聚焦于本病例mCRC伴肝内多发转移患者，在一/二线贝伐珠单抗治疗后病情进展的情况下，采取了瑞戈非尼联合方案，成功实现三/四线治疗超18个月的PFS。四线治疗持续至今，在2024年10月18日进行的最新复查中，患者肝内转移病灶较前缩小，疗效评估为缩小SD。此外，患者的血液中癌胚抗原（CEA）水平也在稳步下降，目前已降至97.2ng/mL。患者病情稳定，仍在持续获益，这预示着可能为患者带来更为持久的生存获益。
展望未来，瑞戈非尼联合治疗方案在mCRC治疗中显示出广阔的应用前景，特别是在贝伐珠单抗耐药的患者群体中已展现出显著的疗效优势。我们期待更多高质量的临床研究来验证这一联合治疗策略的有效性和安全性，为mCRC治疗领域带来新的突破。瑞戈非尼+PD-1单抗或TAS-102方案在本案例中的出色疗效在我们的意料之内，也是“情理之中”，其前景令人振奋，值得我们共同期待与见证。
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