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近期PCT中专利进行更新，其中信达生物公布了HER2 ADC药物IBI354的专利，专利编号为WO2024208359，也首次公开其自主喜树碱毒素，根据此前信达的介绍此平台为NT3平台。
此前信达的ADC项目一直都是采用Lonza Synaffix平台，毒素是 Exatecan，此次的创新毒素显然是希望创立自主平台。
此次的NT3自主毒素平台，信达构建了20种喜树碱衍生物毒素，其中PL1毒素采用传统的半胱氨酸偶联，DAR值为8。
体外活性方面，信达构建的HER2喜树碱ADC的活性均优于第一三共的DS-8201。
体内活性方面，N87模型中，PL1构建的ADC的抗肿瘤活性要显著优于第一三共的DS-8201。
药物动力学和毒性方面，PL1构建的ADC和第一三共的DS-8201都比较一致，药代和毒性风险较低。
2024年ESMO会议期间，信达公布了IBI354的1/2期临床研究数据，共368例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量的IBI354单药治疗，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例结直肠癌及60例其他肿瘤的受试者。其中42.7%的受试者既往接受过5种及以上系统性治疗方案治疗。研究结果显示：
IBI354单药治疗展示出优异的安全性：
剂量爬坡至18mg, 未发生DLT（剂量限制性毒性）事件。
最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是恶心、白细胞计数降低和贫血。间质性肺炎方面发生率仅为1.6%，且均为1级。
三级及以上TRAE的总体发生率为21.5%， 导致剂量降低的TRAE总体发生率为2.4%，导致永久停药的TRAE总体发生率为1.6%，未出现导致死亡的TRAE。
IBI354在多个癌种上表现出积极的早期疗效信号：
铂耐药卵巢癌中（n=87, 6 ~12mg/kg IBI354治疗），总体客观缓解率（ORR）为40.2%，疾病控制率（DCR）为81.6%。其中，在40例接受12mg/kg IBI354治疗的卵巢癌受试者中ORR达到52.5%，DCR为90.0%，在HER2 IHC 1+的27例受试者中，ORR达到55.6%，DCR为88.9%。截至数据截止日期，中位随访时间为6.5个月，无进展生存期（PFS）和DoR尚未成熟。
HER2阳性乳腺癌中(n=59, 6~15mg/kg IBI354 治疗)，ORR和DCR分别为67.8%和88.1%。
HER2低表达乳腺癌中(n=67, 6~15mg/kg IBI354 治疗)，ORR和DCR分别为41.8%和82.1%。其中26例接受了12mg/kg IBI354治疗，ORR达到61.5%，DCR为88.5%。
HER2阳性消化系统恶性肿瘤中，共35例受试者接受6~15mg/kg IBI354 治疗，ORR和DCR分别为57.1%和91.4%。其中26例为结直肠癌受试者，14例获得了客观缓解（其中1例HER2 IHC 2+ FISH+受试者获得确认的客观缓解），ORR和DCR分别为53.8%和92.3%。
总体来看，IBI354在I期研究中，在12mg/kg Q3W中显示，ORR为67.5%，DCR为88.9%的临床获益，PFS事件发生率为39.0%，推测其RP2D选择为12mg/kg，这也目前HER2 ADC中较高的剂量。
IBI354显然在近期将会启动更大的注册性临床，期待其更多临床捷报。更多有关抗体药物研发具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。
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