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前文笔者主要阐述了CD3双抗剂量、疗效和毒性的关系（再生元能否打破CD3双抗的剂量天花板），但实际上对于CD3双抗一方面集中于结构于剂量的优化，另一方面则是联用疗法的探索，这其中CD28的双抗联用则是最常见的模式。
众所周知，经典的T细胞激活离不开抗原呈递细胞上的MHC复合物与CD3-TCR受体结合的第一信号，CD80/CD86与CD28的结合的第二信号。然而肿瘤细胞通常会低表达CD28的配体CD80/CD86，这就造成单独使用CD3双抗的时候的T细胞的激活能力仍然有限，仍然需要激活性CD28双抗提供第二信号。
Sanofi和再生元是最早探索CD3/CD28三抗疗法的，在癌症和传染病治疗中均有疗法（CD28是否会打破双特异抗体的格局），但是后期在HER2相关的三抗疗法中并未取得显著的疗效。今天再生元仍然有多款药物正在开发与CD28的联用疗法（三篇Science子刊！揭开CD28双抗“领头羊”再生元的制胜秘诀）。
但在2023年8月3日，再生元公布Q2财报及项目进展中，披露在 PD-1抗体Libtayo 组合队列中，发生两起免疫介导的5级不良事件（死亡）。因此，该公司已停止招募PSMA/CD28双抗REGN5678和全剂量Libtayo组合治疗的患者入组， 并计划探索 REGN5678与较低剂量 Libtayo 的组合。该公司还计划将患者纳入 REGN5678 单一疗法队列，以及与其他免疫疗法相结合的疗法。其他共刺激双特异性开发项目继续各自的剂量递增研究。
前不久的ESMO 2024会议期间，Sanofi进一步公布了其HER2/CD28/CD3项目SAR443216初步临床数据。SAR443216在临床期间，没有观察到客观反应（ORR=0%），疾病控制率为 35%（40名患者中的14 名）。
在探索的剂量范围内，药代动力学（PK）大多与剂量成比例，终末半衰期（T1/2）为 1-2 天。静脉注射后观察到中等免疫原性（大约 20%，28 人中有 6 人）的抗药物抗体（ADA）。每次输注后均观察到INFγ 和IL2的短暂增加。
在 2 周预先给药的 DLs 中观察到 3例剂量限制性毒性（DLTs）（1 例心脏衰竭在 180 ug剂量，2 例转氨酶升高在 720 ug剂量）。所有 DLs 中最常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）是CRS（50% 所有级别1-2 级），丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）升高（分别为 32.5% 和27.5% 所有级别，15% 和 12.5% 3-4 级）。
虽然多家公司开始布局CD28/CD3双抗联用或三抗疗法（Xencor广泛布局CD28双抗联合疗法），但是其挑战仍然重重。近期PCT中专利进行更新，其中三生国健公布了其CD3/CD28/MUC17三抗疗法，专利编号为WO2024188319。
其MUC17抗体源于三生国建自主开发的MUC17人源化抗体专利CN202111500224，序列如下：
CD3抗体来自SP34，并对其进行人源化，序列如下：
C28抗体来自TeGenero的超级激动剂CD28专利US20060286104A1，并进行相应改造，序列如下：
三抗构建方面，三生国健采用了Sanofi的CODV-IgG非对称结构，对CD3和CD28的位置进行了探索。
亲和力方面，CD3和CD28均在nM级别，MUC17在pM级别。
相关抗体的成药性良好，单体分子的纯度高。
T细胞激活能力方面，三抗优势明显，并显著优于安进的CD3双抗分子AMG199。
T细胞的介导的细胞杀伤活性方面，三抗优势明显，并显著优于安进的CD3双抗分子AMG199。
MUC17是一种分子量较大的0-糖基化黏蛋白(Mucins)，与其它几种黏蛋白(MUC1、3、12、13和16)同属于SEA家族的跨膜黏蛋白。临床癌症研究数据表明，MUC17在多种消化道肿瘤(包括胃癌和结直肠)中高表达，这使MUC17成为潜在的消化道肿瘤相关靶点，此前安进的CD3双抗分子AMG199一度寄予厚望，但是却终止了临床（终止临床：安进又被BITE咬了一口），也可能与其药物形式有关，希望三生国健的项目能够取得突破。
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