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根据UmabsDB数据库的记录，罗氏在clinical trails网站上，撤回了登记了一项MAGE-A4/CD3 TCR双抗药物RO7617991，在MAGE-A4阳性(HLA)-A*02型患者中开展1期临床试验NCT06372574，该决定并不是基于药物安全性和有效性做出的，而是罗氏内部的决策。
值得注意是，这已经不是罗氏第一次终止MAGE-A4的TCR双抗疗法。2018年，罗氏以一亿美金与Immunocore达成合作，共同开发MAGE-A4 TCR受体与CD3双抗融合蛋白RG6290(IMC-C103C)。
2021年12月公布的初步一期数据显示，在超过40个患者横跨10癌种患者中，在15-240 mcg剂量下，4例卵巢癌和头颈癌患者出现肿瘤缩小，2例患者确认为部分响应，由于数据较小，临床响应与MAGE-A4表达量无直接相关，随后Immunocore决定进一步探索更高剂量。
随后Immunocore并未披露更多RG6290(IMC-C103C)的临床数据，并在2023年将其移除管线，罗氏也放弃了对其的研发。
有趣的是，在推进RG6290的过程中，罗氏也开发了一款TCR类抗体/CD3双抗疗法RG6129，具体结构并为公布，有可能为传统1+1结构，也有可能为2+1 TCB结构，因为同期罗氏另一款WT-1类抗体/CD3双抗疗法RG6007就是采用2+1 TCB非对称结构。RG6129的临床试验在2021年启动后，并未公布任何结果，随后在2023年被终止。
截止到目前，RO7617991并未公布任何临床前信息，有可能是在RG6129的基础上进行的改进，有可能是结构的改进，有可能是在序列上做了改进以减少非特异性的结合。
无独有偶，今年的的4月16日，Nature communication杂志刊载了罗氏开发MAGE-A4/CD3 TCR双抗的文章，有可能从中寻找到某些RO7617991的影子。
该研究采用基于质谱技术的方法，来鉴定TCR样分子结合的脱靶肽HLA复合物。利用该技术来支持MAGE-A4 HLA-A*02:01的TCR样抗体的非脱靶。接着利用该方法定义了ESK1（能够靶向HLA-A*02:01与WT1（WT1126-134：RMFPNAPYL）复合物）的脱靶位点，并结合结构研究展示模拟基序如何允许与ESK1和T细胞活化的脱靶相互作用。最后进一步证明MAGE-A4抗体的高结合选择性和ESK1的脱靶性。
采用基于质谱技术的方法，系统性和稳健性鉴定出TCR样分子结合的生理相关脱靶肽HLA复合物的。首先利用这项技术来开发并验证一种TCR样抗体（能够靶向HLA-A*02:01与源自MAGE-A4的肽GVYDGREHTV的复合物）不存在脱靶现象。
早期开发的ESK1是一种表征良好的TCR样T细胞双特异性抗体，其以高特异性选择性靶向来源于HLA-A*02:01呈递的细胞内癌蛋白WT1（WT1126-134：肽RMFPNAPYL）。
使用上述基于质谱方法，进一步限定ESK1的脱靶位点，通过质谱研究，结果进一步确定了人类肝组织中ESK1的交叉反应肽序列，ESK1脱靶诱导T细胞活化和介导肝球体杀伤。通过结构模拟研究，结果显示ESK1的脱靶序列具有一个氨基酸基序，该基序允许模仿靶肽的结构凹槽配位，从而允许与衔接分子相互作用，发生脱靶相互作用。
为了证实MAGE-A4 TCB在这些组织中不会激活原代人PBMC的T细胞，再次进行体外杀伤试验。通过阴性对照DP47 TCB（一种非肿瘤靶向TCB）并排测试MAGE-A4 TCB和ESK1 TCB来控制体外测定。MAGE-A4和WT1在肺或结肠3D模型中均未表达。
结果显示MAGE-A4 TCB未检测到显著的脱靶效应，反映用MAGE-A4抗体观察到的任一组织中缺乏特异性肽富集。相反，ESK1 TCB在肺和结肠3D模型中再次显示出脱靶活性。
表明MAGE-A4 TCB是一种治疗性衔接分子，在肝、肺和结肠组织中没有观察到脱靶活性。同时在TCB首次在人类临床应用之前，本研究策略为评估TCR样抗体疗法的非临床安全性提供一条准确、可扩展的途径。
TCR疗法今年也迎来突破，2024年8月1日，Adaptimmune宣布其靶向MAGE-A4的TCR-T疗法Afami-cel，商品名为TECELRA，获得FDA批准上市，用于晚期滑膜肉瘤的治疗，其也成为全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法（全球首个TCR-T细胞疗法获批上市），包括第一三共等公司也在开拓TCR疗法（150例：第一三公启动NY-ESO TCR疗法临床）。
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