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新一代ADC药物开来，不断突破靶向治疗的瓶颈，在多个抗原低表达甚至零表达的肿瘤中显示疗效（内吞仍是关键：T-DXd在HER2突变非小细胞肺癌中的疗效优于HER2过表达），使得靶向治疗进入新的时代。
Zymeworks的Raffaele Colombo博士对ADC药物误区和启发进行过深入的探讨（ADC开发可能存在的三个误区），近期其又在《CANCER DISCOVERY》期刊上发表综述文章（40年ADC药物的研发启发），在刚刚召开的AACR ENA 2024会议上再次探讨了抗原的高表达对于ADC药物的重要性，进行了“Beyond ADC target expression: Understanding ADC properties and pharmacology”的演讲。
演讲开始，Colombo博士就提出抗原目标表达与ADC反应之间的关系，以及是否有除了直接肿瘤靶向之外的ADC作用机制。
首个HER2 ADC药物T-DM1，已经展现了在HER2阳性乳腺癌患者中的益处，包括无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR），在HER2阳性和HER2正常表达乳腺癌患者中展现了对T-DM1反应的疗法差异，推进了其临床批准。
转到T-DXd，虽然采用相同的HER2抗体，但是基于不同的ADC构建，T-DXd在不同HER2表达水平的乳腺癌患者中的疗效，包括HER2高表达、低表达和无表达患者，但是显然高表达的患者的获益更为明显。
同时阿斯利康和第一三共，还正在HER2零表达的乳腺癌患者中开展DESTINY-Breast15的临床，期待未来的临床数据展现。
在泛癌种的临床试验中，在其它实体瘤中，包括HER2高表达、低表达和无表达患者T-DXd同样显示了疗效，并且HER2高表达的患者仍然更为显著。
那么对于抗原低表达的肿瘤患者响应值得关注，ADC药物分为抗体和有效载荷对ADC疗效的贡献，包括抗体的直接抗癌效应和有效载荷的系统暴露。
为了分解ADC药物各个元素对于疗效的影响，通过对HER2抗体放射性造影剂显示，抗原高表达肿瘤中的药物吸收速率更快，这也是其疗效更佳的原因，但是值得注意的是，相较于其它组织，肿瘤部位的造影剂绝对吸收非常低，甚至不足1%，这也和此前的结论相同(40年ADC药物的研发启发)。
那么基于此，抗体可能局限于不仅仅只是一个载体，同时还基于Fab和Fc区域的结构特性，参与ADC药物的多种机制抗肿瘤效应贡献。
进一步通过分析Trastuzumab裸抗在单用或联合治疗治疗中的表现，可以分解其相对于健康组织在HER2表达乳腺癌中的疗效区别。
基于99%的非靶代谢，ADC药物循环组织，以及系统中游离的毒素对于疗效的贡献不容忽视。
以T-DXd在胃癌和乳腺癌中的PK代谢显示，系统性的毒素暴露在高于IC50以上期间，旁观者效应变得极为重要，这也是在低表达人群中显示疗效的主要原因。
这一点，在其它搭载不同毒素的HER2 ADC药物，并表现了相同的PK特性，也决定了其在HER2低表达中的疗效作用。
从这点看，毒素对于疗效的贡献，主要来自于在肿瘤微环境的定位或者系统性的暴露，这种机制在更敏感的抗原中更为显著。
因此在相同的抗体情况下，不同毒素特性，仍然基于毒素介导的杀伤效应，表现出不同的疗效状态。
那么对于非HER2的ADC药物，是否抗体和毒素扮演了相同的角色？对于疗效贡献是否相同？
HER3的ADC药物中，不同疗效效应并没有显示抗原表达差异，也就是说高表达抗原没有带来疗效的提升，这也是此前HER3单抗药物持续失败的主要原因，HER3的单一阻断并不会引起肿瘤生物生物学的改善，此前HER3单抗在单用和联合治疗中均显示不佳的响应率。从这点看HER3 ADC药物中，抗体更多是载体作用，其疗效更多由毒素贡献。
TROP-2的ADC药物同样如此，多个药物及多个适应症，均显示高表达抗原没有带来疗效的提升，这也是目前TROP2 ADC药物使用过程中，没有进行TROP2表达伴随诊断的主要原因，同时ADC药物连接子的稳定性对于其疗效至关重要。
对于FR的ADC，已上市的Mirvetuximab soravtansine 虽然在在高表达抗原的PFS更为显著，但是高表达抗原的OS仅表现临床获益，并没有显示出数据学的差异性，同时新一代的FR的ADC，临床获益与抗原表达无关。
TF的ADC，已上市的Tisotumab vedotin甚至在低响应的患者人群中的抗原表达量更高，因此同样在病人治疗中没有进行抗原的伴随诊断。
来到Nectin-4，已上市的 enfortumab vedotin，虽然使用过程没有进行抗原的伴随诊断，但是回顾性的临床分析，高表达患者人群的响应率还是更佳。
因此基于以上对于实体瘤相关的ADC药物分析，ADC药物的疗效和抗原高表达相关性不尽相同，一方面可能是抗原本身结构或生物学机制的差异性，两一方面也和同靶点的不同ADC构造有一定关系。
但对于血液肿瘤相关的靶点，大部分ADC药物的疗效都和抗原的表达没有相关性。
因此未来对于ADC药物的biomaker的设置、筛选和分析等各个方面都需要进行更为系统的探索，目前例如阿斯利康和第三一共使用QCS定量性的ICH技术，已经在HER2和TROP2 ADC药物的临床中进行了成功的探索。
对于ADC药物的未来，Colombo博士进行了以下的思考和展望：
ADC的靶向介导传递不是ADC或其有效载荷进入细胞的唯一途径。
对于许多ADC，观察到所有目标表达水平的患者都有益处。
没有目标表达的患者往往被排除在试验之外，基于ADC的经典观点。
低或无目标表达的患者可能会从某个ADC中受益，但他们可能会从具有更优目标或有效载荷的另一个ADC中获益更多。
有效载荷敏感性或抗性的生物标志物可能很重要，但远远落后。
我们对毒性的生物标志物了解有限（例如UGT1A1）。
许多生物标志物/表达分析在不同机构/公司之间没有标准化，通常是回顾性的。
Colombo博士通过对多个ADC药物的分析，显示了ADC药物在高表达以及低表达抗原肿瘤的作用特性，为未来进一步提高ADC药物的有效性提供了思路。然而值得注意的是，作为复杂药物，除了在抗原扩增表达的的肿瘤中具有作用，未来在抗原突变的肿瘤的应用仍然不容忽视。
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