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在现代医学中，工程抗体和其他蛋白质治疗药物在治疗多种疾病方面发挥着越来越重要的作用。然而，这些治疗药物可能会在患者体内引发免疫反应（礼来新批AD抗体Donanemab中和ADA高达87%，对疗效安全性暂无影响），产生抗药物抗体（ADAs），这可能会严重影响治疗的安全性和有效性。因此，评估和缓解免疫原性风险成为了药物开发过程中的关键步骤。
近日Genentech的技术大咖Paul J. Carter，在《nature reviews drug discovery》上撰写综述文章，系统介绍评估和降低免疫原性风险的策略。
免疫原性问题的系统解析复杂，因为其受多种因素影响，且现有的实验和计算方法有局限性。尽管如此，通过在临床前阶段评估和缓解免疫原性风险，有潜力减少临床免疫原性事件的发生率和严重程度。
对于免疫原性风险评估方面，包括确定临床ADA反应的特征，以及系统地评估治疗蛋白的免疫原性风险。使用计算工具预测线性肽段与MHC-II的结合紧密度，以及肽段（T细胞表位）被MHC-II呈递的可能性。
免疫原性风险缓解策略包括，通过改变蛋白质治疗药物的一级氨基酸序列、优化制剂和储存条件、控制生产过程中的环境条件等方法来减少免疫原性风险。例如，通过计算机辅助设计去除T细胞表位，以及通过制剂改良来减少免疫原性。
免疫原性风险评估和缓解领域存在一些关键的未解决挑战，包括确立临床ADA率的“真实情况”、通过结合不同实验数据改进免疫原性风险预测，以及评估免疫原性风险缓解策略的成功性。
免疫原性风险评估和缓解是蛋白质治疗药物开发中的一个活跃领域，尽管取得了实质性进展，但仍存在重大的未解决问题。应用机器学习来解决免疫原性风险评估和缓解中的问题，包括解决“真实情况”问题，值得进一步研究。
该文章强调了在临床前阶段评估和缓解ADA风险的重要性，并提供了一些实用的方法来解决免疫原性问题。作者的目标是促进药物开发者之间的讨论，以确保在开发具有降低免疫原性风险的工程蛋白质治疗药物方面持续取得进展。
更多有关抗体药物的具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。
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