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ADC药物是肿瘤治疗中迅速扩展的治疗方式之一，已有11种ADC获得FDA批准，超过210种正在临床试验中。ADC药物结合了单克隆抗体的肿瘤靶向性和药物的细胞毒性，旨在提高药物的最大耐受剂量（MTD）同时降低其最小有效剂量。
此前Zymeworks的Raffaele Colombo博士对ADC药物误区和启发进行过深入的探讨（ADC开发可能存在的三个误区），近期其又在《CANCER DISCOVERY》期刊上发表综述文章，进一步从ADC药物发展的40年历程里，讨论了ADC药物的毒性、疗效、稳定性、分布和命运的关键见解。
跨越现代制药的40年发展，截止到2024年8月15日为止，全球共有378个ADC药物被收录，其中11个已被FDA批准，217个处于临床开发中，150个已被终止。
毒素发展方面，在1980年代，Vinca alkaloids（长春花生物碱）和DNA损伤剂是主导。1990年代见证了Calicheamicin ADCs的出现，随后是Auristatin和Maytansinoid ADCs。在2015至2020年间，PBD占据了主导地位。最近，Camptothecin ADCs成为了进入临床开发的大多数ADCs的代表。
随后作者将不同类别的抗体药物偶联物（ADCs）和相关小分子化疗药物的最大耐受剂量（MTDs）、推荐二期剂量（RP2Ds）、最大给药剂量（MADs）或剂量扩展剂量，并将这些剂量按细胞毒素含量进行了标准化。
这些转换比较了ADCs和它们对应的小分子化疗药物的剂量强度，以展示ADCs是否在临床上显著提高了细胞毒素的最大耐受剂量。通过这种比较，可以评估ADCs的疗效和安全性是否得到了改善。研究人员和临床医生可以更好地理解不同ADCs的剂量-反应关系，并为未来的临床试验设计提供参考。
抗体药物偶联物（ADCs）的稳定性问题，这是影响ADCs疗效和安全性的关键因素之一。已批准ADCs在血液循环中的稳定性情况，包括抗体-链接器稳定性和链接器-药物稳定性。
稳定性问题通常分为两类：链接器-药物不稳定性，指药物在到达目标之前就在血液循环中释放；抗体-链接器不稳定性，指整个链接器-药物从抗体上释放。
可裂解链接器（cleavable linkers）和非可裂解链接器（non-cleavable linkers），前者设计为在细胞内释放未修饰的药物，而后者需要完整的ADC代谢才能释放修饰后的有效载荷。
例如通过水解和Retro-Michael反应来解释硫醇-马来酰亚胺（thiol-maleimide）ADCs的稳定性。
已批准ADCs的稳定性情况，包括Gemtuzumab ozogamicin、Mirvetuximab soravtansine、Inotuzumab ozogamicin、Trastuzumab emtansine、Sacituzumab govitecan等。这些ADCs的稳定性情况用图表中的百分比表示，显示了在血液循环中7天后仍然与抗体共轭的药物百分比。
提高ADCs在血液循环中的稳定性理论上可以减少未偶联药物的量，限制毒性，并提高疗效。然而，稳定性的提高可能会增加健康组织对共轭药物的暴露，这可能会带来意外的毒性。
ADC药物在体内的主要分布路径，包括靶向肿瘤细胞的摄取、非靶向组织的摄取，以及药物的释放和清除，这些过程都将影响药物的有效性和安全性。
ADC药物主要在正常组织中分布，只有一小部分（通常小于1%）到达肿瘤部位。肿瘤靶向摄取指的是ADCs与肿瘤细胞上的特定抗原结合，而非靶向摄取则涉及到正常组织中的非特异性结合。
同时ADC药物在肿瘤细胞内通过代谢过程释放药物，以及由于链接器不稳定性导致的在血液循环中直接释放自由药物或与白蛋白结合的药物。
通过一些代表性ADC药物的PK曲线，展示了ADCs及其释放的药物在体内的浓度随时间的变化。这些曲线可能与小分子化疗药物的PK曲线进行了对比，以展示ADCs提供的“持续输注”特性，即药物在体内维持有效浓度的时间更长。
不同DAR（药物-抗体比率）的ADCs也会影响ADC药物在体内的药代动力学特性，进而影响药物的疗效和毒性。
通过对于ADC药物药代动力学的分析，对于理解ADC药物的疗效和毒性至关重要，并且对于设计新一代ADCs以提高疗效和降低副作用具有指导意义。
总体来看，纵观抗体药物偶联物（ADCs）在体内的分布、代谢和清除过程，可以主要分为以下四个主要因素：
ADC肿瘤靶向：展示了ADCs如何通过特定的抗原靶向肿瘤细胞。
正常组织摄取：强调了大部分ADCs被正常组织摄取，这可能是药物毒性的主要来源。
自由药物贡献：说明了自由药物和其代谢物在血液循环中的存在，以及它们对疗效和毒性的潜在贡献。
小分子经典消除途径：描述了药物代谢物如何通过肾脏和肝脏等器官被清除
尽管ADC药物在提高疗效方面取得了显著进展，但它们仍然面临着一系列挑战：
毒性管理：ADC药物的毒性剖面常常与传统化疗相似，这限制了它们的应用。研究人员正在探索如何通过优化剂量和计划、开发毒性生物标志物等策略来改善ADC药物的毒性剖面。
药物序列化：随着多种ADCs的出现，如何合理地安排它们的使用顺序成为了一个问题。特别是，当ADC药物共享相同的靶点或有效载荷机制时，可能会产生交叉耐药性。
生物标志物的发现：预测ADC药物活性和毒性的生物标志物的发现一直是一个挑战。目前，许多ADC药物在没有伴随生物标志物的情况下获批，这限制了它们的个性化使用。
ADC药物的未来充满了希望，但也充满了挑战。研究人员正在探索新的ADC形式，包括双特异性ADC药物、使用肽掩蔽技术、以及探索全新的有效载荷类别，如免疫刺激剂、蛋白质降解剂和放射性同位素等。
此外，ADC药物与免疫检查点抑制剂等其他抗癌药物的联合使用，为提高治疗效果提供了新的可能性。这种联合治疗策略已经在一些临床试验中显示出了初步的积极结果。
ADC药物作为肿瘤治疗的“魔法子弹”，其潜力是巨大的。随着我们对这些复杂治疗药物的理解不断深入，以及新技术的不断涌现，ADC药物有望在未来的癌症治疗中发挥更大的作用。
然而，要实现这一目标，我们还需要克服许多挑战，包括优化毒性管理、解决药物序列化问题，以及发现有效的生物标志物。让我们期待ADC药物在未来能够为癌症患者带来更多的希望和更有效的治疗选择。
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