Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。
2022年5月，默沙东以4700 万美元首付款、不超过 13.63 亿美元的里程碑付款以及产品上市后的净销售额提成，引进科伦博泰的TROP-2 ADC药物SKB-264海外权益。该项目已经成为默沙东最重要的临床资产，超过十多项三期临床正在开展（强强联合：默沙东启动TROP-2 ADC+Nectin-4 ADC+PD-1在尿路上皮癌中三联组合临床）。
近期的PCT的专利更新中，其中默沙东公布了其自主开发的TROP-2 ADC药物专利疗法，专利编号为WO2024226388，该专利对于TROP-2抗体进行了大幅改造的同时，也采用创新蒽环类毒素PNU-159682的衍生物。
抗体方面，仍然采用是吉利德的Sacituzumab，重链和轻链公围绕17个氨基酸产生了1707种单点突变体，进行CDR的重新人源化，使用酵母展示技术进行亲和力的优化，同时进行了活性和成药性评估，以最终选择最佳的单点突变体BSM，最终改造序列如下，重轻链和Germline的相似性均达到了80%以上，软件预测ADA发生概率为1.4%。
在BSM的基础上，默沙东进一步对重轻链进行了工程改造。轻链方面，进行了Y53D突变，无论是单价和双价亲和力测试方面，都有显著降低，目的是为了提高对于高表达肿瘤细胞的选择性。
虽然亲和力有所降低，但是对于肿瘤细胞，Y53D突变后活性并没有影响，但是健康细胞中则显著降低了ADC药物的活性，增加了选择性。
重链方面，一方面进行了S375C的突变以实现定点偶联，另一方面则进行了YTE突变，以延长药物半衰期，在食蟹猴模型中，半衰期提高了两倍以上。
ADC毒素方面，PNU-159682是一种比阿霉素高100倍的蒽环类药物。除了比其他拓扑异构酶2抑制剂更有效之外，PNU-159682也不是外排底物。2020年，一种基于PNU-159682的新型ADC 药物NBE-002，靶向ROR1，进入了I/II期临床试验(NCT04441099)。另外，NBE-002还诱导了长期的免疫保护，这使得它可以成功地与免疫检查点抑制剂组合治疗。SOT102是另一款基于PNU-159682的ADC药物，靶标是CLDN18.2。SOT102在低表达肿瘤中显示出很大的治疗窗口，并已于2022年4月进入I期临床试验。
默沙东在PNU-159682的基础上，构建了26种变体，最终选择了payload 26。
ADC构建方面，其DAR值和吉利德的TROP-2 ADC一致，同样为2，但是DAR2比例高达92.4%（专利图例可能标错）。
同时值得注意的是，重链YTE突变和轻链Y53D突变，还进一步提高ADC药物的亲水性。
体内活性方面，默沙东自主开发的ADC药物，相比较于对照抗体，抗肿瘤活性显著提高。
大鼠进行的PK试验显示改造后的ADC药物稳定性良好，毒素脱落的风险较小，ADC药物的半衰期达到8.3天。
期待这款创新ADC能够早日进入临床，更多抗体和ADC药物具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。
拓展阅读：
1000例：强生EGFR/c-Met双抗启动直肠癌三期临床研究
大涨125%：GlycoMimetics收购Paragon子公司的PD-1/VEGF双抗等多款药物
3亿美金首付款：GSK收购恩沐CD19/CD20/CD3三抗
非霍奇金淋巴瘤：强生启动CD79b/CD20/CD3三抗+CD3/CD22双抗联合疗法
同时连接细胞和抗体：GSK公开细胞毒性靶向嵌合体专利，赋能ADC和双抗开发
一线胰腺癌：康方启动PD-1/VEGF+PD-1/CTLA-4双抗联合临床
CTLA-4抗体：阿斯利康国内首次递交上市申请，三个月前深陷走私传闻
减重不减肌：礼来启动GLP-1+ActRIIA/B抗体联合疗法临床
280例：康方启动PD-1/LAG-3双抗+CD47联合疗法在霍奇金淋巴瘤临床
尿路上皮癌：恒瑞启动Nectin-4 ADC+PD-L1+CLTA-4三联疗法临床
Moonlake：IL-17A/F纳米双抗启动银屑病性关节炎两项三期临床
c-Met ADC：艾伯维一代产品递交上市申请，二代启动直肠癌三期临床
1500万美金首付：Context引进一款临床前的Nectin-4/CD3双抗
系统性红斑狼疮：UCB宣布PEG-CD40L抗体三期临床取得积极顶线结果
第二项3期失败：阿斯利康TROP2 ADC乳腺癌临床未达到OS终点
Merck仍不服输：PD-1+VEGF联用在东亚人群或更有效
460例：迈威启动Nectin-4 ADC+PD-1在晚期尿路上皮癌的三期临床
全球首款：恒瑞递交PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白上市申请
死亡病例增加到8例：MacroGenics更新B7-H3 ADC二期临床结果
中位OS到15.8个月：恒瑞公布PD-L1/TGFβ双抗SHR-1701一线胃癌三期临床数据
已支付1.5亿美金：BMS退还immatics的MAGEA4/8 TCR双抗
响应率提高一倍：GSK的TIGIT+PD-1联合疗法在非小细胞肺癌领域取得突破
Dupixent：全球首个大疱性类天疱疮关键临床成功的生物制剂
全球首个CD47实体瘤三期：康方启动PD-1/VEGF+CD47一线治疗头颈鳞癌三期临床试验
PFS HR 0.51：康方PD-1/VEGF双抗一线非小细胞肺癌初步击败K药
关于Umabs DB
Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com
