我国胃癌具有发病率高、死亡率高、进展期患者占比高的特点。传统上，进展期胃癌的治疗主要依赖手术、化疗和放疗，然而以上方法的疗效往往不尽如人意。近几年，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在晚期胃癌治疗中陆续取得重大突破，并逐渐探索出更优化的治疗模式，进一步改善了患者预后。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。阿得贝利单抗在晚期胃癌中的应用价值在真实世界临床也得到积极探索。
本期将为大家分享由福建医科大学附属第二医院陈俊兴医师带来的一例阿得贝利单抗单药二线治疗晚期胃癌并维持的病例分享，并特邀福建医科大学附属第二医院叶凯副教授围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够为临床胃癌的诊疗提供更多参考。
病例分享医生：
福建医科大学附属第二医院
陈俊兴 医师
病例点评专家：
福建医科大学附属第二医院
叶凯 副教授
陈俊兴 医师
福建医科大学附属第二医院胃肠外科医师，医学硕士
中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专业委员会会员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会会员
泉州市医学会快速康复学分会学组委员
擅长胃肠道肿瘤的微创外科治疗
以第一作者发表CSCD论文1篇，SCI论文3篇
基本情况
病例资料
患者男性，74岁。
主诉：黑便1周余。
首诊时间：2022-11-08。
辅助检查
入院检查
查体：无明显异常。
胃镜（2022-11-04，外院）：胃底-体-角癌累及胃窦（Borr IV型）。病理：腺癌。
肿瘤标志物：CEA：12.02g/ml，CA199：318.1ng/ml。
实验室检查：血常规：血红蛋白：74g/L；生化全套、凝血、BNP、肌钙蛋白未见明显异常。
CT（2022-11-09）：胃小弯侧胃壁可见不均匀增厚，最厚处约2.40cm，增强扫描可见轻度强化；胃周及腹膜后见多发软组织团块灶，部分融合，较大者大小约7.68×3.06 cm。
图. CT图像
诊断
1.胃癌伴胃周、腹膜后淋巴结多发转移（cTNM：T4aN3M1，ⅣB期）
2.上消化道出血
治疗经过1
考虑诊断明确，患者具有综合治疗指征，予输血、止血纠正贫血状态，未见明显化疗及免疫治疗禁忌症。
1. 经我科MDT团队讨论后，遂于2022年11月至2023年1月予患者化疗+免疫治疗3周期，具体方案为：奥沙利铂200mg D1+替吉奥60mg bid D1-D14+卡瑞利珠单抗200mg D1。
2.患者在治疗后病灶进入SD状态，于2023年1月至2023年3月继续接受化疗+免疫治疗3周期，具体方案为：奥沙利铂200mg D1+替吉奥60mg bid D1-D14+卡瑞利珠单抗 200mg D1。
3.考虑病灶SD，我科MDT团队讨论后，遂于2023年4月至2023年5月优化治疗方案，给予化疗联合免疫治疗方案2周期。具体方案为：白蛋白紫杉醇0.3g D1+替吉奥60mg bid D1-D14+卡瑞利珠单抗200mg D1。
疗效评价1
患者一线免疫联合化疗的治疗效果达SD，但因化疗出现急性出血不良反应，无法耐受治疗。
肿瘤标志物：CEA和CA199呈下降趋势。
图. 肿瘤标志物趋势图
复查CT（2023-01-28）：胃小弯侧胃壁不规则增厚，较前减轻；腹膜后多发大小不等稍低密度灶，部分融合呈团片状，较前相仿。
图. CT影像图
复查CT（2023-04-25）：胃小弯侧胃壁不规则增厚，符合胃癌表现；腹膜后多发大小不等稍低密度灶，部分融合呈团片状，考虑淋巴结转移可能；其余均较前相仿。
图. CT影像图
肿瘤标志物：CEA和CA199趋势。
图. 肿瘤标志物趋势图
急诊就诊（2023-06-09）：患者于2023-06-09再次因“手掌麻木1周余，排血便1天”急诊入院。血红蛋白：70g/L，血小板：92×109/L。急诊胃镜后，考虑诊断：1. 急性上消化道出血；2. 胃癌伴胃周、腹膜后淋巴结多发转移治疗后SD（cTNM：T4aN3M1，ⅣB期）。予输血、止血等对症处理。
急诊胃镜（2023-06-09）：胃体腔：贲门小弯、胃体小弯至胃角见黏膜僵硬不平、表面坏死溃疡，部分覆白苔，质地硬，易出血，活检后冰盐水+去甲肾上腺素稀释液局部喷洒止血；幽门：呈见黏膜僵硬隆起，内镜尚可通过，予活检。
治疗经过2
患者诉手掌麻木疼痛，难以忍受，身体虚弱，拒绝继续化疗，予甲钴胺、维生素B营养神经后好转。经我科MDT团队讨论后，遂于2023-07-12改用阿得贝利单抗单药治疗并维持。
疗效评价2
患者接受免疫单药治疗的效果达PR，后疾病稳定，患者接受免疫维持治疗至今。
复查CT（2023-10-10）：胃小弯侧胃壁不规则增厚，较前稍减轻，现最厚约2.27cm，腹膜后多发大小不等稍低密度灶较前缩小，部分融合呈团片状，大小约4.71×4.56cm。
图. CT影像图
复查CT（2024-01-18）：胃小弯侧胃壁不规则增厚较前减轻，现最厚约2.14cm，腹膜后多发大小不等稍低密度灶，部分融合呈团片状，部分较前稍减小，大小约4.71×3.55cm。
图. CT影像图
复查CT（2024-04-23）：胃小弯侧胃壁不规则增厚较前减轻，现最厚约2.14cm，腹膜后多发大小不等稍低密度灶较前相仿，部分融合呈团片状，较大者约4.68×3.64cm。
图. CT影像图
肿瘤标志物：CEA和CA199下降至正常水平并稳定。
图. 肿瘤标志物趋势图
病例小结
本病例是一位74岁诊断为胃癌伴胃周、腹膜后淋巴结多发转移（cTNM：T4aN3M1，ⅣB期）的患者，患者同时伴有上消化道出血。一线治疗给予患者奥沙利铂+替吉奥+卡瑞利珠单抗治疗6周期，疾病处于SD；为加强治疗效果，后改用白蛋白紫杉醇+替吉奥+卡瑞利珠单抗治疗2周期，疾病评估仍为SD，患者出现较严重的出血不良反应，后续拒绝化疗。经过MDT讨论，给予患者阿得贝利单抗单药治疗并维持。治疗效果很快达PR，后长期维持SD。末次随访时间2024年10月29日，未复发。截至末次随访日，患者已经接受阿得贝利单抗单药治疗15个月。
病例点评
叶凯 副教授
福建医科大学附属第二医院胃肠外科主任
主任医师，副教授，博士生导师
福建省医学会外科分会常委
福建省外科学胃肠外科学组副组长
福建省海医会胃癌外科分会副会长
福建省海医会结直肠病分会副会长
福建省预防医学会肛肠专委会副主任委员
福建省预防医学会胃肠肿瘤专委会副主任委员
中华结直肠MDT福建省副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃病专委会常委
中国抗癌协会手术安全与质量控制专委会委员
中国医师协会结直肠外科专委会委员
中国医师协会肛肠外科委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹腔镜学组委员
中国医师协会微无创医学专业委员
中国抗癌协会大肠专业腹腔镜学组委员
中国抗癌协会胃癌专委会腹腔镜学组委员
中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员
多元治疗，重视免疫
根据国际癌症研究机构报告，2020年全球约有108.9万胃癌新发病例，发病率在所有癌症中排名第4位。中国的胃癌负担尤其沉重，2022年胃癌新发病例约为50.9万，死亡人数约为40万。随着胃癌高危人群筛查和早诊早治工作的大力开展，我国胃癌的发病率正在呈现下降趋势，但5年生存率仍低于韩国、日本，这与中国晚期胃癌患者的占比较高有关。
随着肿瘤学研究的不断深入，晚期胃癌的治疗策略日益多样化。近年来，免疫治疗在晚期胃腺癌中显示出了重要潜力，正在引起越来越多的重视。基于CheckMate-649、KEYNOTE-062、ORIENT-16等研究的涌现，PD-1及PD-L1抑制剂联合化疗已成为晚期胃癌的一线标准治疗策略。
一线折戟，二线惊艳
探索免疫治疗再挑战策略用于晚期食管癌的CAP 02研究结果也为临床诊治胃癌患者带来更多启发。对于一线接受免疫联合治疗效果不佳或不耐受的晚期胃癌患者，二线换用其他免疫治疗策略进行免疫再挑战治疗是否会有突破性治疗效果，值得我们深入思考和探讨。
本病例中患者一线治疗接受了卡瑞利珠单抗联合化疗，治疗效果差强人意，一直处于SD状态，且后期出现了急性出血等较严重的不良反应，导致患者对该一线治疗策略难以耐受，拒绝再次化疗。在这种情况下，选择治疗强度足够且毒性低的“去化疗”策略是更能保证患者获益的方案。阿得贝利单抗是一种拥有独特结构优势的PD-L1抑制剂，以IgG4为抗体，与FcγR结合能力较弱，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。该病例中患者在一线免疫联合治疗不耐受的情况下，换用了高效低毒的阿得贝利单抗单药治疗，不仅安全性和依从性显著提高，还实现了PR的治疗效果，充分体现了阿得贝利单抗强效且安全的治疗特点。
强效安全，扭转局面
因为拥有独特的结构优势和药代动力学特点，阿得贝利单抗在发挥良好抗肿瘤效果的同时，也具有较高的安全性。阿得贝利单抗的强效且安全，是该真实世界病例中，患者在二线换用阿得贝利单抗后取得惊喜治疗效果的重要原因。患者目前接受阿得贝利单抗单药维持治疗，快速PR，持续获益已15个月，目前仍在治疗中，病情稳定，生活质量良好。虽然该晚期胃癌患者一线治疗过程充满波折，但临床及时更换治疗方案的决策，成功挽回了局面，为患者带来第二次生机，患者有望从阿得贝利单抗单药治疗中收获更持久的生存获益。
同时，该真实世界病例也启发我们，如果在晚期胃癌患者的一线治疗中就启用阿得贝利单抗单药治疗，患者可能会有更好的生存预期。总之，阿得贝利单抗的真实世界患者病例为临床使用免疫药物治疗晚期胃癌提供了更多参考。未来，期待阿得贝利单抗用于晚期胃癌能够取得更多临床实践和循证依据，为患者用药带来更多信心。
（本文由叶凯副教授、陈俊兴医师审校）
