近日，中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤团队在《转化医学杂志》（Journal of translational medicine，IF 6.1，JCR 1区) 上在线发表了题为“Genomic and clinical characterization of pediatric lymphoepithelioma-like carcinoma”的论著，首次揭示儿童淋巴上皮瘤样癌（pLELC）的临床特点和分子特征，为今后在临床工作中处理此类复杂棘手的罕见病提供了诊治思路。
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科张翼鷟教授为本研究的通讯作者，阙旖主治医师和卢秀霞临床博士后为本研究的共同第一作者。
淋巴上皮瘤样癌是一种罕见且源自上皮的恶性肿瘤，可发生在成人和儿童。pLELC尤其罕见，缺少足够的流行病学数据支持，一般认为其在所有儿童恶性肿瘤中比例很低，不到1%。这也导致了对其临床表现、生物学特征以及治疗的认识很不完全。pLELC发病部位常位于胸腺，也可发生于涎腺及其他部位，容易误诊为淋巴瘤、生殖细胞肿瘤或炎性病变。治疗策略目前一般包括传统化疗，手术和放疗。对于复发和难治的淋巴上皮瘤样癌, 传统的治疗模式疗效有限，非常需要探索新的治疗方法。
研究首先回顾了近10年就诊于本中心的41例儿童和青少年淋巴上皮瘤样癌患者的临床特征和预后情况，发现一线接受免疫治疗PD-1抗体联合化疗的患者生存优于仅接受单独化疗的患者。生存分析显示，仅接受化疗的患者的2年无进展生存（PFS）率为56.92%（95%CI：41.18%~78.68%）, 2年总生存（OS）率为76.53%（95%CI：61.66%~95.00%）。而接受PD-1抗体与化疗联合治疗的患者，2年PFS率为72.92%（95%CI：46.80%~100%）, 2年OS率为87.5%（95%CI：67.34%~100%）。另外，对化疗联合手术组与化疗联合手术+放疗组进行生存比较，以及将接受化疗的组与接受化疗加放疗的组进行比较时，无论是PFS期的风险比还是OS期的风险比，前者均更高，且差异显著。提示放疗可显著提高pLELC患儿的生存率。
同时，本研究采用血浆蛋白组学方法，发现淋巴上皮瘤样癌患儿相较于健康对照组，有30种血浆蛋白的表达水平存在显著差异，并且这些蛋白与肿瘤免疫密切相关。其中LAG-3、PD-L1、Gal-9、CD40等免疫检查点共抑制分子显著上调，而免疫检查点共刺激分子ICOSLG则显著下调。Gene Oncology (GO) 通路分析显示，与健康对照组相比，患儿组的细胞对趋化因子的响应、细胞趋化性以及T细胞增殖和激活等通路激活水平均下调。
本研究还比较了pLELC的突变图谱与成人淋巴上皮瘤样癌及儿童鼻咽癌的突变数据，发现pLELC的突变特征与儿童鼻咽癌显示出一定的相似性。然而，与儿童鼻咽癌中体细胞突变主要聚集在酪氨酸激酶通路不同，pLELC的突变更多地集中在免疫、DNA修复、细胞周期和NOTCH等相关通路的基因上。此外，鉴于肿瘤突变负荷已成为免疫治疗反应的重要生物标志物，我们进一步对这三种类型肿瘤突变负荷进行了深入分析。结果显示，pLELC的肿瘤突变负荷最高，显著高于儿童鼻咽癌，且差异显著。因此，pLELC患者是免疫检查点抑制剂治疗的潜在获益人群。
图 儿童鼻咽癌（pNPC）、儿童淋巴上皮瘤样癌（pLELC）和成人淋巴上皮瘤样癌（aLELC）之间遗传特征的比较。A. 成人淋巴上皮瘤样癌、儿童鼻咽癌和儿童淋巴上皮瘤样癌的突变图谱，展示了前30个高频突变情况。B. 三种肿瘤类型的非同义突变率分布情况。***表示p<0.001；*表示p<0.05。C. 三种肿瘤的六种突变类型的突变频谱。
最后，本研究对突变谱进行综合分析，揭示了该疾病的核心信号通路，包括涉及DNA损伤修复，以及与SWI/SNF超家族类型复合物相关的通路。研究还使用GISTIC软件评估了拷贝数变异，鉴定出59个显著的局灶性拷贝数改变（9个扩增和50个缺失），发现拷贝数缺失在淋巴上皮瘤样癌中占主导地位，显著缺失的区域包括11p15.5、14q32.33和2p11.1，在11例患者中有9例（82%）观察到这些情况。值得注意的是，在相应的缺失区域发现了与DNA修复相关的基因，包括ATM、ATR、ATRIP和TP53I3。对SMARCA4和ATR在pLELC患者中的预后价值进行了探究。结果显示，携带SMARCA4或ATR突变的患者PFS期比野生型状态的患者更短，提示DNA修复通路的改变与疾病早期进展或复发相关。
总的来说，本研究首次对儿童罕见肿瘤—淋巴上皮瘤样癌开展了一系列的研究，为今后在临床工作中处理此类复杂棘手的罕见病提供了诊治思路。
目前中肿团队正在立项一项关于免疫联合化疗方案治疗pLELC的前瞻性II期临床研究，欢迎感兴趣的中心、同道们加入，一起努力为更多患儿带来获益。
来源丨中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科
