在EGFR TKI耐药后NSCLC的治疗策略选择中，如何进一步提升患者获益一直是临床面临的重要挑战。近期，DUBHE-L-201研究队列5通过创新性的多药联合方案为这一难题带来了突破性进展。本期特邀中山大学肿瘤防治中心方文峰教授进行分享，方文峰教授深入解析了当前攻克EGFR TKI耐药NSCLC的两大技术路径，并重点阐述了DUBHE-L-201研究队列5在免疫治疗领域的重要突破。该研究不仅创造了26.5个月的历史最长中位总生存期，更首次实现了EGFR突变晚期NSCLC这类“冷肿瘤”疗效向驱动基因阴性晚期NSCLC免疫治疗水平的跨越。通过精准的方案优化和创新的治疗策略，为EGFR TKI耐药NSCLC患者带来了新的治疗希望。
中肿国家重点实验室PI 博士研究生导师
“国家高层次人才项目青年人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
CSCO鼻咽癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青委会副主委
广东省医学会精准医学与分子诊断专委会副主委
广东省临床医学会真实世界临床研究专委会副主委
2024 ESMO Asia现场照片
双路径攻克EGFR TKI耐药：精准治疗与创新疗法并驾齐驱
在EGFR TKI耐药后的NSCLC治疗策略中，目前业界主要采取哪些技术路径？研究进展如何？
在EGFR TKI耐药机制的攻克方面，当前医药界主要沿着两条技术路径开展研究：
第一条路径是基于耐药机制的精准治疗策略。这一策略建立在对患者个体耐药机制深入理解的基础上，针对性地开发相应的治疗方案。其中，最具代表性的是针对MET扩增介导的获得性耐药，通过EGFR TKI与MET抑制剂的联合用药来实现耐药突破。目前，多项三代EGFR TKI与不同MET抑制剂联合的Ⅲ期临床研究正在积极推进，以期从机制层面解决耐药问题。
第二条路径则是不依赖于特定耐药机制的创新疗法开发。这一方向涵盖了多个新型药物类别，包括免疫治疗、双特异性抗体、组合抗体、抗体偶联药物（ADC）等创新药物。
在免疫治疗领域，ORIENT-31研究采用含铂双药化疗、抗血管药物和免疫治疗的多药联合方案，相关适应证已在中国获得批准。
在双特异性抗体领域，HARMONi-A研究采用依沃西单抗联合含铂双药化疗方案，适应证已在中国获得批准。EGFR/MET双抗的MARIPOSA-2研究采用了化疗、三代EGFR TKI联合EGFR/MET双抗的创新组合，研究结果显示出显著的临床获益，有望在近期获得中国监管部门的批准。
在组合抗体领域，采用全球首个组合抗体“艾托组合抗体”的DUBHE-L-201研究队列5，开创性地将含铂双药化疗、抗血管治疗与靶向PD-1和CTLA-4的组合抗体“艾托组合抗体”相结合，构建了一个涵盖多种靶点药物的联合方案。这一强效组合方案的创新之处不仅在于其多靶点协同作用，更在于首次将艾托组合抗体整合入综合治疗体系，为攻克EGFR TKI耐药NSCLC提供了新的治疗策略。
在ADC药物研发方面，针对TROP2、HER3、c-MET、IB-6以及EGFR/HER3靶点的多个ADC产品已进入Ⅲ期临床试验阶段，部分研究已完成入组并将于近期披露数据。预计在未来12-24个月内，这些ADC药物有望获得克服EGFR TKI耐药的适应证批准，为临床治疗提供新的选择。
DUBHE-L-201研究队列5最新数据：26.5个月OS创历史新高
DUBHE-L-201研究队列5在2024年ESMO Asia大会上公布了重要数据，能否详细介绍一下研究结果，其在疗效指标方面有哪些突破？
关于DUBHE-L-201研究的最新数据[1, 2]，我们在2024年1月《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上已经披露了主要终点数据，包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。在2024年ESMO Asia大会上，我们进一步更新了DUBHE-L-201队列5的总生存期（OS）数据。研究结果显示，采用艾托组合抗体联合化疗及抗血管药物，取得了令人瞩目的疗效：ORR达到54.8%，中位PFS达到8.5个月，更为重要的是，在长期随访中观察到中位OS达到26.5个月，这一数据令人振奋。
图1. 疗效分析瀑布图
图2. 生存曲线
将这些数据与目前业界已完成的关键研究相比较，其突破性意义更为凸显。在EGFR TKI耐药后NSCLC的治疗领域，ORIENT-31研究和HARMONi-A研究是两项具有里程碑意义的研究。这两项研究的中位PFS分别为7.2个月和7.1个月，而DUBHE-L-201研究队列5的中位PFS达到8.5个月。在OS方面，ORIENT-31研究的三个治疗组OS数据相近，约为21.1个月，HARMONi-A研究的中位OS约为17.1个月，而DUBHE-L-201研究队列5创造了26.5个月的历史最长中位OS纪录。
这些数据充分证实，通过优化治疗方案，采用艾托组合抗体联合化疗及抗血管药物的创新组合，可以为EGFR TKI耐药NSCLC患者带来持续的免疫治疗获益，特别是OS超过两年的突破性结果，标志着这一治疗策略为EGFR TKI耐药的晚期NSCLC患者提供了一个极具前景的新选择。
DUBHE-L-201研究彰显艾托组合抗体价值：疗效突破与安全性并重
DUBHE-L-201研究队列5采用创新的多药联合方案，在提升EGFR突变这类“冷肿瘤”的免疫治疗效果方面具有哪些临床价值和重要意义？
针对DUBHE-L-201研究队列5的临床意义，我们需要从以下几个维度进行深入解读：首先，相较于已获成功的ORIENT-31和HARMONi-A研究采用的化疗联合抗血管药物及PD-1抗体的方案，虽然这些研究相对于单纯含铂双药化疗显示出疗效提升，但其中位PFS仅为7个多月，与驱动基因阴性NSCLC患者8-10个月的水平相比仍有差距。这一现象提示我们，对于EGFR突变这类“冷肿瘤”，仅采用化疗联合PD-1抗体的策略疗效有限，即便采用含铂双药化疗联合抗血管药物和PD-1抗体的四药方案，虽然在一定程度上延长了PFS，但与驱动基因阴性晚期NSCLC患者同类方案治疗相比仍存在疗效差异。
DUBHE-L-201研究队列5的重大突破在于，通过方案优化增加CTLA-4靶点，成功实现了驱动基因阳性“冷肿瘤”疗效向驱动基因阴性肿瘤免疫治疗水平的跨越。研究显示，8.5个月的中位PFS已与驱动基因阴性患者接受化疗联合PD-1抗体治疗的效果相当。更为重要的是，26.5个月的中位OS也已接近驱动基因阴性患者接受化疗联合免疫治疗的生存水平。
另一个值得关注的亮点是齐鲁制药开发的艾托组合抗体在安全性方面的优势。通过优化CTLA-4单抗的半衰期（约一周）以及PD-1单抗与CTLA-4单抗的配比（2:1），该组合抗体较传统的伊匹木单抗联合PD-1抗体方案展现出更优的安全性特征。这一特点为其与含铂双药化疗和抗血管药物的联合应用创造了有利条件。研究结果表明，艾托组合抗体联合方案的不良反应与既往含铂双药化疗联合抗血管药物和PD-1抗体的四药方案相当，处于可控范围内。
综上所述，DUBHE-L-201研究队列5的重要意义体现在：在保持与现有方案相似安全性的基础上，通过创新的多药联合策略显著提升了疗效，创造了历史最佳水平。期待未来能够通过开展Ⅲ期临床研究或推进临床应用，让更多患者从这一创新疗法中获益。
参考文献：
1. Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 29;9(1):23.
2. 2024 ESMO AISA FPN: 646P.
