2024年12月1日，氟唑帕利在国内获批新适应证，即氟唑帕利单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的人表皮生长因子受体（HER2）阴性转移性乳腺癌成年患者；激素受体（HR）阳性乳腺癌患者既往需接受过内分泌治疗或被认为不适合接受内分泌治疗。作为国内首款获批乳腺癌适应证的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，氟唑帕利及联合方案为gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者带来了新的希望和更优质的生活质量，也推动了乳腺癌诊疗向个体化、精准化发展。值此重要时刻，本报特邀III期FABULOUS研究的主要研究者之一，北京大学肿瘤医院李惠平教授进行专访，解读研究背景及研究数据，展望乳腺癌精准治疗的未来发展。
李惠平 教授
紧盯需求 精准施治
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其中约5%至10%的患者携带突变的BRCA基因。这些患者往往分期较高，具有更高的疾病复发风险和更差的预后。对于gBRCA突变的三阴性乳腺癌患者，传统的铂类虽然仍是目前的主要治疗手段，但其带来的生存获益相对有限，且伴随较大的副作用。而对于HR+/HER2-乳腺癌患者，尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为一线标准治疗方案，但CDK4/6抑制剂经治后进展的最佳治疗方案仍无定论。因此，在乳腺癌精准诊疗时代下，gBRCA突变HER2阴性患者对于更有效的治疗方案的需求显得尤为迫切。
作为首个中国自主原研的PARP抑制剂，氟唑帕利通过抑制PARP酶的活性，阻断癌细胞的DNA修复机制，导致癌细胞死亡。与其他PARP抑制剂相比，氟唑帕利在结构上引入了三氟甲基，这一关键结构的改进，显著提高了药物的稳定性和穿透性，从而在保证疗效的同时减少了副作用，为患者提供了更为安全有效的治疗选择。
研究力证 疗效彰显
氟唑帕利此次新适应证的获批主要是基于FABULOUS研究的出色结果。这一项全国多中心临床研究由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士和我共同牵头，联合国内59家临床研究中心共同参与。研究的核心目标是评估PARP抑制剂氟唑帕利单药及联合阿帕替尼在治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中的疗效与安全性，与研究者选择的化疗方案进行对比。
研究的出发点是基于我们在早期研究中观察到的氟唑帕利对BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌患者均展现出的显著疗效，以及阿帕替尼在胸壁转移的乳腺癌患者中，尤其是在肿瘤体积缩小方面的明显效果。这些发现激发了我们进一步探索氟唑帕利与阿帕替尼联合使用的可能性，我们发现这种联合可以提高30%至40%的缩瘤率。基于这些临床前数据以及两种药物早期临床研究中的卓越表现，我们设计了FABULOUS这项III期临床研究，旨在为中国BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者提供一种新的、更为有效的治疗选择，以期改善他们的预后和生活质量。
在今年5月的ESMO虚拟全体会议上，研究团队报告了FABULOUS研究的部分关键结果。研究结果显示，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达到了11个月，相较于单药氟唑帕利（6.7个月）和化疗（3个月）均显著延长。与化疗组相比，氟唑帕利联合阿帕替尼组和单药氟唑帕利组患者的疾病复发风险分别降低了73%（HR=0.27，P＜0.0001）和51%（HR=0.49，P=0.0004）。在总生存期（OS）方面，尽管数据尚未成熟，研究也观察到了氟唑帕利联合阿帕替尼治疗以及氟唑帕利单药治疗，相比于研究者选择的标准化疗的生存获益趋势，两药联合组和单药氟唑帕利组较化疗组均有近10个月的中位OS延长。在安全性方面，患者对治疗的整体耐受性良好，未出现新的安全性信号，这进一步证实了治疗方案的可行性。
FABULOUS研究的成功不仅证实了氟唑帕利单药或联合阿帕替尼在治疗BRCA突变HER2阴性乳腺癌方面的显著疗效，而且为未来的治疗策略提供了重要的参考。此外，FABULOUS研究还强调了精准医疗在乳腺癌治疗中的重要性，随着氟唑帕利新适应证的获批，未来可能进一步改变三阴性和HR+/HER2-乳腺癌伴BRCA突变患者诊疗格局。我们也期待更多患者在精准治疗下，延长生存的同时，提高生存质量。
未来展望 创新领航
FABULOUS研究证实了PARP抑制剂联合抗血管生成治疗策略在疗效上优于传统化疗，为患者带来了更长的无进展生存期和总生存期。这不仅证实了氟唑帕利的治疗潜力，未来可能激发更多关于PARP抑制剂与其他靶向治疗或免疫治疗联合应用的研究，以进一步探索提高治疗效果和患者生活质量的新途径。
未来，我们期待氟唑帕利在乳腺癌治疗中的应用能够扩展到更广泛的患者群体，包括早期乳腺癌和尚未接受过化疗的患者。同时，也期待通过进一步的研究，能够更好地理解氟唑帕利的作用机制，探索不同药物的组合方案，不断积累临床经验。在提高疗效的同时减少副作用也是值得探索的重要方向。这些临床探索都将为乳腺癌精准治疗提供更多的策略选择，为患者带来更有效的治疗方案。
氟唑帕利新适应证的获批，不仅是对药物本身的认可，也是对乳腺癌治疗领域未来发展的一个强有力的推动。随着我们对BRCA突变乳腺癌生物学特性的深入了解，以及新治疗策略的不断探索，我们有理由相信，未来我们将能够为患者提供更为有效、更为精准的治疗手段，最终实现提高患者生存率和生活质量的终极目标。
