近日，在2024年ESMO ASIA大会期间，一项代号为QL1706-208的研究结果引发业界广泛关注。该研究探索了艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体"）在既往未经治疗的转移性结直肠癌（mCRC）中的疗效和安全性，结果显示艾托组合抗体单药或其联合方案均表现出令人鼓舞的疗效，为mCRC一线治疗双免方案提供了更多参考方向。值此之际，中国医学论坛报社特邀该研究Leading PI、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授接受专访，畅谈mCRC免疫治疗现状以及艾托组合抗体的应用前景！
同济大学东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫生健康委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
Cancer Science副主编
微卫星高度不稳定（MSI-H）已被公认为诸多瘤种免疫治疗疗效的正性预测因子。您是我国肠癌领域的重要开拓者、引领者，请您结合丰富的研究和实践经验，谈谈MSI-H型转移性结直肠癌（mCRC）一线免疫治疗的现状与进展。
近些年，随着业界对错配基因修复缺陷的理解和研究逐渐深入，微卫星状态已成为mCRC免疫治疗最重要的生物标志物之一，也是这类患者的必检指标。据统计，微卫星高度不稳定性（MSI-H）在mCRC中的发生率约为3%~5%[1]，在早期患者中这一比例则会更高。
目前，MSI-H mCRC已经全面进入免疫治疗时代，临床对多种免疫治疗方案进行了探索。其中著名的KEYNOTE-177研究提示帕博利珠单抗单药治疗MSI-H或错配修复功能缺陷型（dMMR）mCRC的疗效极其显著[2]。随后基于Ⅱ期CheckMate142研究[3]中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（以下简称“O药＋Y药”）的疗效数据，研究者继续开展了Ⅲ期临床试验CheckMate-8HW研究，初步结果也显示该双免方案刷新了KEYNOTE-177研究中单免创造的PFS记录[4]。目前该方案已被国家药品监督管理局（NMPA）批准MSI-H或dMMR型mCRC一线治疗适应证，这也是O+Y方案在全球范围内首次获批该适应证，作为CheckMate-8HW研究的中国Leading PI，我也很荣幸参与和见证了mCRC领域这一重要进展。这也为中国创新药物研发带来了启发和思考，实际上目前多家企业正在加速布局PD-1单抗联合免疫检查点抑制剂的相关研发，而一些中国民族制药企业参与的重磅研究已经得到国际同行认可。
本次ESMO Asia大会中，艾帕洛利托沃瑞利单抗一线治疗mCRC的Ⅱ期研究（QL1706-208）初步数据“横空出世”，吸引了国际学术界关注的目光。您担任了该研究的Leading PI，请您为我们简要介绍该研究的设计和MSI-H队列的数据，谈谈其临床价值与前景如何。
首先感谢齐鲁制药对我和团队的信任，邀请我作为该研究的Leading PI。该代号为QL1706-208的Ⅱ期研究探索了PD-1/CTLA-4组合抗体——艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体”）用于MSI-H和MSS mCRC一线治疗的疗效和安全性。艾托组合抗体是由我国齐鲁制药通过自主研发的MabPair®技术平台设计生产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，这一创新技术展示了齐鲁制药在该领域的创新力已达到国际先进水平。研究最终共纳入59例不可切除的局部晚期或转移性结直肠腺癌患者，根据微卫星状态分为MSI-H（8例，无论RAS/BRAF状态）和MSS/MSI-L（51例，RAS/BRAF野生型）两个队列，一线治疗分别给予为期两年的艾托组合抗体单药和联合贝伐珠单抗+XELOX方案。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）（根据RECIST v1.1），次要终点包括研究者评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等（图1）。
图1 QL1706-208研究设计
本次大会中公布了主要终点和部分次要终点数据，总体令人振奋，其余次要终点数据尚未成熟。截至2024年4月15日，中位随访10.7个月（基线特征如表1所示）。
表1 QL1706-208研究基线特征
对于MSI-H队列，艾托组合抗体单药一线治疗的ORR高达62.5%，均为部分缓解（PR）；DCR达100%（图2），没有患者出现疾病进展，12个月DoR率为100%，缓解持久；治疗的安全性可控，2例患者发生≥3级TRAEs：1例为高甘油三酯血症，1例为酮症酸中毒（导致治疗终止）。
图2 QL1706-208研究MSI-H队列最佳总体缓解
目前这项研究成果得到了国际认可，并在ESMO Asia大会上展示。尽管只是一个小样本的Ⅱ期临床试验，但已经显示出了积极的结果。为了进一步验证艾托组合抗体的有效性和安全性，希望未来能开展更大规模的Ⅲ期临床研究，为更多mCRC患者带来福音。
MSS型患者是mCRC中占比达九成以上的庞大群体，而既往免疫治疗探索似乎总是“力有不逮”。请您谈谈MSS型mCRC免疫治疗的现状与进展如何。
QL1706-208研究也纳入了MSS型/MSI-low型患者，采用艾托组合抗体+标准化疗+贝伐珠单抗联合治疗，取得了令人满意的疗效。这部分患者相较于MSI-H 型，在mCRC中占比巨大，在过去几年中，临床针对这部分患者探索了多种PD-1/PD-L1单抗的疗效，但目前尚未有充分的研究证据支持其用于临床实践。所以如何在PD-1/PD-L1单抗的基础上进一步提高疗效成为了关键问题。目前多种组合方案，包括单免联合抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）/MEK抑制剂/PI3K抑制剂/化疗、双免±抗血管生成小分子TKI、单免+抗VEGF+组蛋白去乙酰化酶抑制剂等研究均在进行中[5,6]。其中，以PD-1单抗和CTLA-4抑制剂为基础的双免联合策略在未来获得成功的可能性更高。目前数据已经提示艾托组合抗体+标准化疗+贝伐珠单抗的研究方向正确可行，所以期待可以尽早启动大型的Ⅲ期临床试验，也衷心预祝该试验能圆满成功，为患者提供更多的治疗选择，延长患者生存期。
结合上述背景，您如何看待QL1706-208研究此次公布的MSS队列中艾托组合抗体联合贝伐珠单抗+XELOX方案一线治疗mCRC的初步数据？以及您认为该领域未来的突破方向有哪些？
针对MSS队列，本次QL1706-208研究的结果令人非常满意。从QL1706-208研究数据我们看到，MSS队列ORR达70.6%、均为PR，DCR达96.1%（图3、图4），较传统治疗有了明显提升；安全性同样可控可管理，共有35例（68.6%）患者发生≥3级TRAE（54.9%与化疗相关），最常见的TRAE和≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（任何级别：58.8%；≥3级：23.5%）。
图3 QL1706-208研究MSS队列最佳总体缓解
图4 QL1706-208研究MSS队列缓解持续时间
值得注意的是，有2例原本被认为是不可治愈的晚期患者，在达到PR后实现了成功的转化治疗，接受了根治性手术，这是非常了不起的进步！因为如果该联合方案能让更多患者达到CR后疾病得到长期控制，或者PR后获得根治性手术的机会，这可能会大幅提升五年OS率，对于结直肠癌领域而言意义重大。
因此，期待后续Ⅲ期临床试验的开展，以进一步验证艾托组合抗体联合贝伐珠单抗+XELOX方案这一双免＋抗VEGF+化疗组合的一线治疗潜力。非常希望研究能取得成功，真正实现MSS型mCRC精准破局，最终彻底颠覆晚期结直肠癌的治疗理念！
参考文献：
[1] Kocarnik JM，Shiovitz S，Phipps AI. Molecular phenotypes of colorectal cancer and potential clinical applications. Gastroenterol Rep (Oxf)，2015，3(4):269-276.
[2] Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670.
[3] Lenz HJ, Van Cutsem E, Luisa Limon M, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170.
[4]Heinz-Josef Lenz, et al.2024 ASCO ，Abstract 3503.
[5]Guven DC, et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024:oyae013.
[6]Cai L, Chen A, Tang D.A new strategy for immunotherapy of microsatellite-stable (MSS)-type advanced colorectal cancer: Multi-pathway combination therapy with PD-1/PD-L1 inhibitors. Immunology. 2024;173(2):209-226.
