CDK4/6抑制剂与内分泌疗法联合治疗疗效可观，但耐药性问题已经构成挑战。面对疾病进展，目前尚未确立统一的标准后续治疗方案。大连医科大学附属二院李曼教授团队与中国医学论坛报合作，通过梳理前沿研究与解析典型病例，开展【跟着国家队学HR+/HER2-乳腺癌post-CDK4/6i治疗】专题，旨在为读者呈现CDK4/6抑制剂治疗后的多样化策略选择，期待您的持续学习！本篇为第一篇，对目前post-CDK4/6抑制剂治疗策略的可选方案进行简要梳理。
目前对于CDK4/6抑制剂的跨线治疗尚处于探索阶段，既往随机Ⅱ期研究数据结果获益并不一致。目前仅有以瑞波西利为代表的MAINTAIN研究、以阿贝西利为代表的post-MONARCH研究跨线治疗挑战成功，显示出CDK4/6抑制剂跨线治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的临床应用潜力。因此，《2024CSCO乳腺癌诊疗指南》已将换用另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为CDK4/6抑制剂治疗失败HR+晚期乳腺癌患者的Ⅱ级推荐。
ESR1基因突变是导致内分泌耐药的重要原因之一。既往选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物如氟维司群用于ESR1突变患者表现出一定的治疗效果。艾拉司群是一种口服SERD类药物，在给药途径上完全克服了氟维司群肌注所致局部硬结给患者带来的痛苦，并且有研究证实，在CDK4/6抑制剂治疗失败后，艾拉司群相较于氟维司群疗效更佳，特别是对于在一线治疗中使用CDK4/6抑制剂超过18个月并且伴有ESR1突变的患者，艾拉司群可能带来更为持久的获益。艾拉司群已于2023年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，标志着艾拉司群成为后CDK4/6抑制剂时代新型内分泌治疗药物选择。
PAM信号通路可调控肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成等过程，该通路包含PI3K、AKT和mTOR三个关键分子，PAM通路异常激活是导致CDK4/6抑制剂及内分泌耐药的重要原因。
目前发现CDK4/6抑制剂耐药的人群中约有40%出现PIK3CA基因突变，特别是编码磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的催化α-亚基基因中的功能获得性突变将导致PI3K和AKT信号传导的活化，发挥促肿瘤生长作用。阿培利司是一种有效的、选择性的PI3Kα抑制剂，目前已获FDA批准用于PIK3CA突变患者的治疗。基于SOLAR-1及BYLieve研究结果，《2024 CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐对于前线接受CDK4/6抑制剂疾病进展后出现PI3KCA突变的患者，可选用阿培利司联合内分泌治疗作为二线选择方案。
AKT作为PAM信号通路中间环节的关键分子，AKT的激活会导致下游关键靶标磷酸化，在乳腺癌的发生发展及耐药中发挥了重要的作用。卡匹色替是一种口服AKT通路高效抑制剂，其基于关键性临床研究CAPItello-291研究的阳性结果，成了首个获FDA批准用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂，《2024 CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐其联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂进展后的选择方案。
针对PAM通路最下游的mTOR抑制剂依维莫司在非CDK4/6i经治患者相关临床研究中达到预期，已成为重要选择之一。既往相关真实世界研究数据告诉我们，CDK4/6抑制剂进展之后的患者，应用依维莫司联合内分泌治疗获得了较好的生存，一项来自美国的真实世界研究显示，525例CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，大多数患者接受了内分泌治疗+/-靶向治疗，其中14.4%的患者接受了基于依维莫司联合治疗方案，中位PFS达到5.1个月。因此也被视为CDK4/6抑制剂进展后的一种选择，并且在应用前不需要进行基因检测。
乳腺癌患者中约有5%-10%存在胚系BRCA1/2基因突变，携带胚系BRCA1/2突变患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对能阻碍DNA修复的PARP抑制剂敏感。奥拉帕利及他拉唑帕利均属于第二代PARP抑制剂，基于OlympiAD和EMBRACA试验的积极结果，二者先后获FDA批准用于治疗存在胚系BRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。随着PARP抑制剂作用机制、联合用药的方案不断深入研究，PARP抑制剂也成为HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗的方向标。
传统化疗由于可及性强、应用广泛、用药经验丰富等因素在我国CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者中也占据一定地位，作为CDK4/6抑制剂进展后的重要选择之一。特别是当肿瘤进展迅速、出现内脏危象、对既往内分泌或CDK4/6抑制剂治疗效果不佳等不再适合进行以内分泌治疗为主的方案时需及时更换为化疗。
抗体药物偶联物（ADC）作为近年来兴起的新兴治疗药物，在post-CDK4/6抑制剂时代扮演了重要的角色。ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。目前基于DESTINY-Breast04/06研究结果，针对HER2低表达/超低表达的HR+患者，T-DXd相较于医生选择化疗方案PFS显著改善，另一个靶向TROP-2的ADC药物戈沙妥珠单抗在TROPiCS-02研究中也向我们展示，对于接受过CDK4/6抑制剂覆盖的人群戈沙妥珠单抗同样可以取得PFS的显著性改善，均成为HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗进展后的重要选择。
目前，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌post-CDK4/6抑制剂的治疗决策，应首先判断患者是否适合继续进行以内分泌治疗为主的治疗方案。
对于疾病进展相对缓慢、无内脏危象且既往内分泌治疗PFS获益时间较长的患者，推荐继续应用内分泌为主的治疗方案。故在此基础上应首先进行基因检测，根据靶点进行精准靶向联合内分泌治疗。如存在PAM通路异常，可选择PI3K抑制剂、AKT抑制剂；若存在ESR1基因突变，则可考虑口服SERD药物艾拉司群；若存在胚系BRCA1/2基因突变，则可采用PARP抑制剂；如未检测到相应靶点或药物不可及，亦或是因为药物经济学因素，mTOR抑制剂以及CDK4/6抑制剂的跨线治疗同样也是有效且合理的治疗选择。
对于疾病进展迅速、存在内脏危象或既往内分泌治疗PFS较短的患者，此时已不再适合选择以内分泌治疗为主的方案。若为HER2低表达，则应首选德曲妥珠单抗T-DXd治疗，其次靶向TROP-2的ADC药物戈沙妥珠单抗SG也是可选方案。除此之外，亦可选择传统化疗快速缓解肿瘤病情。
单选题：下列哪项不能作为HR+/HER2-晚期乳腺癌post-CDK4/6抑制剂的治疗方案？
A. T-DXd
B. 哌柏西利跨线治疗
C. 艾拉司群
D. 阿培利司+内分泌治疗
答案将于明日11点于评论区更新~
临床医学博士 住院医师
2020年参加“乳腺癌中青年医师病例演讲大赛”获得辽宁省冠军
研究方向：乳腺癌耐药、转移
参与国家自然科学基金面上项目1项，辽宁省自然科学基金面上项目1项
以第一作者发表ESMO大会学术论文1篇、ASCO大会学术论文2篇，研究成果收录于《Annals of Oncology》、《Journal of Clinical Oncology》等国际顶尖杂志
第一作者发表SCI论文3篇，累计影响因子18.6分
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任，教研室主任
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国临床肿瘤学会（CSCO )理事
中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
