张力教授、周彩存教授解读ALESIA研究：7年随访数据公布，阿来替尼续写晚期ALK阳性NSCLC治疗新篇章

张力教授

阿来替尼，作为第二代ALK-TKI的代表，其疗效和安全性已在3项大型Ⅲ期随机对照研究（RCT）和多项真实世界研究中得到验证，是目前晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗优选方案。

ALESIA是一项针对晚期ALK阳性NSCLC亚洲患者开展的Ⅲ期研究，以评估阿来替尼一线使用的疗效和安全性。该研究公布的5年随访数据显示，阿来替尼与克唑替尼相比能够显著延长一线ALK阳性患者总生存期（OS）（HR 0.60, 95% CI 0.37-0.99）^[2]。在今年的ESMO ASIA上，ALESIA研究再次公布了7年随访数据，成为首个且目前唯一一个提供7年ALK阳性晚期NSCLC患者长生存数据的RCT^[1]。研究结果显示阿来替尼组患者中位OS尚未达到，克唑替尼组为80.8个月（HR 0.72; 95% CI 0.46–1.14; p=0.16）。阿来替尼组7年OS率高达56.0%（95% CI 47.0%–65.0%），高于克唑替尼组的49.6%（95% CI 36.1%–63.1%）。ALESIA研究的7年随访数据，令ALK+NSCLC长生存不再仅仅是一个口号，而是真正为患者带来了临床意义上的OS改善。

在ALESIA研究之前，全球Ⅲ期ALEX研究已经证实了阿来替尼一线治疗的出色疗效，5年OS率达到62.5%^[3]。ALESIA研究5年OS率为65.6%，两项大型RCT结果高度一致，证实了阿来替尼一线治疗为患者带来了稳定的长期生存。

随着ALK-TKI临床研究的数据不断成熟，我们也能够从不同的生存数据中获得更多信息。例如，在ASCEND-4研究^[4]中看到塞瑞替尼一线治疗的2年OS率为70.6%，ALTA-1L 研究^[5]中布格替尼的3年OS率为71%，eXalt3 研究^[6]中恩沙替尼的4年OS率为66.3%。然而目前除阿来替尼以外，尚无ALK-TKI报道5年及以上的OS率数据。因此，在长期生存方面，阿来替尼率先为我们提供了一线使用的长生存的循证医学证据。

ALESIA研究在2024 ESMO ASIA公布的数据，阿来替尼组与克唑替尼组OS数据对比

此外，研究还报道了阿来替尼和克唑替尼一线治疗进展后的情况。其中，阿来替尼组有69%的患者接受了后线治疗，克唑替尼组更高，有78%的患者接受了后线治疗。在阿来替尼组的后线治疗方案中，包括以三代药物洛拉替尼为主的ALK-TKIs、化疗、抗VEGF治疗、免疫治疗、放疗等。多元化的后线治疗方案为阿来替尼进展后的患者提供了多种治疗选择，而阿来替尼的一线使用，则为患者获得长期生存奠定了基础。

ALESIA研究在2024 ESMO ASIA公布的数据，阿来替尼组与克唑替尼组后线治疗数据

周彩存教授

ALK阳性NSCLC患者发生中枢神经系统（CNS）转移的比例更高，基线CNS比例高达30%-40%。在患者接受一线克唑替尼治疗后，CNS转移的比例进一步增加至50%-60%^[7]。因此，控制和预防CNS转移，改善患者预后，是新一代ALK-TKIs需要攻克的重点难题。

在ALESIA研究中，约1/3患者基线伴有CNS转移，这一比例与临床实际情况相符合。此次报道的数据显示，在基线存在CNS转移的患者中，阿来替尼组中位OS为72.8个月，克唑替尼组为46.2个月，显著降低44%的死亡风险；阿来替尼组患者的7年OS率高达46%，优于克唑替尼组的39%。

在二代ALK-TKI中，对于脑转移患者的生存数据有所差异。eXalt3 研究^[6]中恩沙替尼用于基线伴可测量脑转移患者的4年OS率为47.7%，而ALESIA研究^[8]中阿来替尼5年OS率仍有63.6%。

ALESIA研究在2024 ESMO ASIA公布的数据，阿来替尼组与克唑替尼组中基线CNS转移患者OS数据对比

ALESIA研究的数据展示了阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC的良好颅内获益，为医生提供了更强大的治疗选择，也为患者带来了更光明的治疗前景。

张力教授

在ALESIA研究更新的长期安全性数据中，阿来替尼组的中位治疗持续时间是42.3个月，而克唑替尼组仅为12.6个月。阿来替尼组≥3级不良事件（AEs）发生率低于克唑替尼组，同时因AE导致治疗终止、剂量减少、剂量中断的比例也都低于克唑替尼组。尽管阿来替尼组的治疗持续时间是克唑替尼组的3倍以上，但仍在两组中观察到了相似的安全性，甚至在某些指标上阿来替尼表现更优。这一结果再次凸显了阿来替尼在安全性方面的一贯优势，为患者长期用药提供了信心和保障。

ALESIA研究在2024 ESMO ASIA公布的数据，阿来替尼组与克唑替尼组安全性数据对比

自ALK-TKIs应用于临床以来，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存得到了显著延长，真正看到了“慢病化”的曙光。在ALK-TKIs不断延长患者生存的背景下，我们对ALK+NSCLC治疗有了更高的要求——寻求生存与生活质量的双重获益。ALESIA及其他临床试验显示阿来替尼的应用为ALK阳性NSCLC患者实现“高质量长生存”的治疗目标保驾护航。

周彩存教授

ALK-TKI未来发展潜力巨大，值得我们持续深入探索和挖掘。

其一，尽管多项ALK-TKIs 一线治疗的临床研究显示其在ALK阳性晚期NSCLC患者中取得了显著的疗效，但不可避免地，部分患者在经过几年的治疗后还是会出现肿瘤进展。面对这一挑战，我们需要深入研究ALK-TKIs耐药的分子机制，尤其是ALK激酶域耐药突变，将是未来研究的关键方向。此外还需要寻找能够监测疾病进展的生物标志物，并进一步优化治疗策略。

其二，随着对ALK阳性NSCLC的研究越发深入，新一代的药物不断涌现。目前，部分第四代ALK TKI已在早期临床研究中展示了积极的疗效，特别是针对耐药突变ALK G1202R、L1196M，第五代ALK TKI则聚焦EML4-ALK变体3和TP53突变等内在基因组改变，携带这些突变的患者并不能获益于一、二代ALK-TKI^[10]。这些新一代的TKI为克服耐药提供了新的武器，有望为ALK阳性NSCLC患者带来更有效的治疗选择。此外，PROTAC等新兴技术也正在如火如荼的研发之中，其在提高治疗效果和减少不良反应方面有着独特的优势，未来有望为ALK阳性NSCLC治疗带来全新的可能。

其三，ALK-TKIs联合治疗策略的探索是未来的重要方向之一。探索ALK-TKIs与免疫治疗、抗血管生成治疗等其他治疗手段的联合使用，以克服耐药性和提高治疗效果，有望为患者提供更全面的治疗方案。

其四，在ALK-TKIs显著改善晚期患者的疗效同时，还需进一步优化可手术ALK阳性NSCLC的治疗策略。Ⅲ期ALINA研究^[9]已经证实阿来替尼用于辅助治疗的价值，在这项研究中，阿来替尼辅助治疗可切除ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中，疾病复发、转移或死亡的风险相较化疗降低76%。基于该研究结果，阿来替尼术后辅助治疗适应证已在中国获批，标志着ALK-TKIs在辅助靶向治疗领域迈出了重要一步。在此基础上，ALK-TKIs用于新辅助治疗和转化治疗的研究备受关注，期待未来能够有大型RCT提供强有力的证据支持。

张 力 教授

中山大学肿瘤防治中心大内科主任医师、二级教授

博导、肺癌首席专家

现任中山大学肺癌研究所副主任

中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委

广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

周 彩 存 教授

主任医师、教授、博士生导师 

上海市东方医院肿瘤科主任

同济大学医学院肿瘤研究所所长

国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席

中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员

中国医师协会肿瘤分会 常委

上海市抗癌协会 副理事长

上海市医师协会肿瘤分会 副会长

上海市医学会肿瘤分会 副主任委员