点击蓝字
关
注
我
们
中国药科大学齐炼文、张蕾、李萍课题组，
江苏省人民医院刘康课题组合作的
丹参提取物改善肾纤维化机制研究论文
2023年3月27日
发表于Nature子刊-Nat Commun（IF=16.6）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37450-8
研究亮点与发现：
丹酚酸B在NEU1依赖的方式下能有效改善小鼠肾纤维化；
神经氨酸酶1（NEU1）的含量在患者和实验小鼠的纤维化肾脏中显著上调。
在肾小管上皮细胞中敲除NEU1可以抑制小鼠肾纤维化；
而NEU1的过度表达会加剧小鼠的肾纤维化；
发现肾纤维化的关键信号通路：NEU1与ALK5的160-200氨基酸区域结合。
重点摘要
介绍：
肾纤维化是慢性肾病（CKD）进入终末期的共同特征，几乎影响着所有CKD的进展。
它是一种多因素、进行性的疾病，涉及来自肾脏和肾脏外的多种细胞类型。
肾纤维化的特征是肾脏组织结构的破坏，包括肾小管上皮细胞的丧失和细胞外基质的异常积累。
尽管肾纤维化的发病率和死亡率很高，但目前的治疗选择有限，缺乏有效的方法来阻止或逆转肾纤维化的发展。
目的：
本研究旨在阐明神经氨酸酶1（NEU1）在肾纤维化中的作用，并探索其潜在的分子机制。
NEU1是一种在多种生理和病理过程中起作用的酶，但在肾脏疾病中的作用尚不清楚。
研究目的是确定NEU1是否在肾纤维化中起促进作用，并评估其作为治疗靶点的潜力。
研究方法：
通过在小鼠模型中敲除或过表达NEU1，并研究其对肾纤维化的影响。研究人员希望揭示NEU1在疾病进展中的具体作用，并为开发新的治疗策略提供科学依据。
此外，研究还探索了丹参中的活性成分丹参酸B作为NEU1的潜在抑制剂，以评估其在预防或治疗肾纤维化中的可能效果。
研究结果:
1、NEU1在肾纤维化中的上调：
研究发现，在患有肾纤维化的病人以及通过单侧输尿管梗阻（UUO）或叶酸（FA）处理的小鼠模型中，NEU1的表达显著增加。
2、NEU1敲除对肾纤维化的抑制作用：
在肾小管上皮细胞中特异性敲除NEU1的小鼠，表现出对单侧输尿管梗阻诱导的肾纤维化有显著改善，包括减少的胶原蛋白沉积、抑制的炎症反应和减少的细胞外基质相关基因表达。
3、NEU1过表达加剧肾纤维化：
相反，通过腺相关病毒（AAV）介导的NEU1过表达则加剧了小鼠的肾纤维化，表现为更严重的肾脏结构损伤和功能下降。
4、NEU1与TGFβ信号通路的相互作用：
研究揭示了NEU1与TGFβ类型I受体ALK5之间的直接相互作用，特别是NEU1与ALK5的160-200氨基酸区域结合，稳定ALK5蛋白，导致SMAD2/3信号通路的激活。这是肾纤维化的一个关键信号通路。
5、丹酚酸B的保护作用：
丹参中的活性成分丹酚酸B被发现能与NEU1强烈结合，并且在NEU1依赖的方式下有效保护小鼠免受肾纤维化的伤害。
以下图片展示了丹参中的活性成分丹酚酸B（Salvianolic acid B, SaB）对单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化小鼠模型的治疗效果。
a: 展示了74种化合物与重组人NEU1蛋白的相互作用，通过表面等离子共振（SPR）技术测定。图中显示了相互作用的强度，但没有提供具体的结合常数（KD）值。b: 通过SPR技术展示了NEU1与丹酚酸B的相互作用，显示了频率响应和拟合曲线。这表明丹酚酸B与NEU1有较强的结合亲和力。
g-o: 肾脏样本中多种基因的mRNA水平，包括肾损伤分子1（Kim1）、与上皮-间充质转化（EMT）相关的基因（Snai1和Snai2）、炎症因子相关基因（Tnfα, Il1, 和 Il6）以及细胞外基质相关基因（Vim, Col1a1, 和 Col3a1）。这些基因的水平都与肾纤维化有关，且都通过qRT-PCR进行了定量分析。p: Western blot分析和定量结果，展示了p-ALK5 (Ser165)、p-SMAD2/3和SMAD2/3在肾脏中的蛋白水平，这些蛋白与TGFβ信号通路相关。
6、NEU1作为治疗靶点的潜力：
这些发现表明NEU1在肾纤维化的发展中起着促进作用，并且通过靶向NEU1可能为治疗肾脏疾病提供新的治疗途径。
结论:
总之，本研究确定了 NEU1 在肾纤维化中的促进作用，并提出了一种潜在的治疗方法，即靶向 NEU1 治疗 CKD。
关注我们，让您学术、临床皆受益匪浅！
往期推荐：
IF 7.9，多种中药成分在纳米递药系统中被用于治疗前列腺癌
Frontiers-CMCR 文献分享说明：
本公众号为公益公众号。主要分享一些国际顶级期刊发表的中医药相关临床研究成果，如Lancet, JAMA, BMJ等，希望能够在临床上帮到大家，非常感谢各位老师关注，希望您能分享给更多的医生，让更多病人受益！如果您有任何问题，可以留言或私信，我们会及时解答。更多中医药临床文献请大家关注“中医药临床研究前沿”公众号。
点击分享
点赞
在看
