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甘肃中医药大学科学研究与实验中心杨海团队
于2024年6月25日在
Phytomedicine（IF=6.7）
发表中药学研究论文
《Hypoglycemic TCM formulas (Huangqi-Gegen drug pair) have the potential as an Alzheimer's disease》
降糖中药方剂（黄芪-葛根对药）具有治疗阿尔茨海默病的潜力
（原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711324003829）
点击阅读全文或在公众号内发送关键字“黄芪葛根AD”即可获得文章PDF。
研究亮点与发现：
降糖中药方剂可能具有治疗阿尔茨海默病作用，主要中药药性为：甘、寒。
黄芪-葛根药对是一种很有前途的AD治疗药物，最佳比例为2：1；
其机制可能是通过抑制ACHE和PTGS2蛋白的产生，减少5-HT摄入量，然后减少aβ沉积来诱导的。
重点摘要
研究背景：
阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统疾病。
在患有这种疾病的人中，有相当多的医疗需求没有得到满足。
假设和目的：
鉴于 2 型糖尿病 （T2DM） 和 AD 之间的联系，降糖中药方剂 （TCMF） 可能是治疗 AD 的一种方法。
研究在降糖中药方剂中识别抗AD药物的可能性，并提出了另一种筛选AD药物的方法。
方法：
使用转基因秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans, C. elegans）的CL4176菌株评估抗AD效果，该菌株因淀粉样β蛋白（Aβ）1-42聚集而引起瘫痪。
利用C. elegans菌株CL2355确定由Aβ在神经细胞表达引起的毒性和神经退行性变的5-羟色胺（5-HT）测定。
使用表达Aβ的C. elegans菌株CL2006和表达tau的BR5270探索中医药方对C. elegans中蛋白质表达的影响。
利用网络药理学确定作用机制。
利用中医药传承支持系统（TCMISS）平台研究降血糖中医药方的处方模式、核心药物和最佳组合。
研究结果:
1、16种降糖中药方剂延长了CL4176菌株的PT50（半瘫痪时间），减少了蠕虫瘫痪的百分比。
图1：展示了降血糖配方对CL4176菌株的抗瘫痪效果。图中展示了不同浓度（低剂量、中剂量、高剂量）的降血糖配方与阳性对照药物Rimantadine hydrochloride（C12H21N⋅HCl）对CL4176菌株的影响。
2、网络药理学结果表明，前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）和乙酰胆碱酯酶（AChE）是降糖中药方剂的主要靶点。
图2：网络药理学分析了降血糖配方的潜在靶点和生物功能以及途径。
其中包括：
A部分：降血糖配方与AD和T2DM疾病基因的交集。
B部分：降血糖配方的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络图。
C部分：降血糖配方靶点的热图，显示了关键基因在目标频率筛选后的情况。
D部分：配方-靶点网络图，黄色三角形代表配方，蓝色圆圈代表靶点，圆圈大小代表度值。
E部分：降血糖配方靶点的基因本体（GO）富集分析。
F部分：降血糖配方靶点的途径富集分析。
3、富集路径分析表明，胆碱能受体相关路径是降糖中药方剂的核心路径。
4、黄芪-葛根可能是用降糖中药治疗AD的核心组合。根据中医理论的“四气五味”，在降糖中药方剂中，主要的药物性质是“甘”和“寒”。
降血糖配方中使用的前20种中药的频率分布以及它们的四气五味属性
5、 通过TCMISS分析，发现黄芪-葛根药对是降血糖中医药方中显著的中药，且在2:1（体积比）时具有最强的治疗效果。
图3：使用中医药传承支持系统（TCMISS）进行的高级网络分析。其中包括：
A部分："四气五味"的统计图。
B部分：核心药物网络图。
C部分：总复合物复杂网络图。
图4：展示了黄芪-葛根药物对在C. elegans上治疗AD的效果。其中包括：
A部分：不同比例的黄芪-葛根药物对CL4176瘫痪表型的影响。
B部分：不同比例的黄芪-葛根药物对CL4176瘫痪表型的PT50值。
C部分：黄芪-葛根（2:1比例）对CL2355的5-HT敏感性的影响。
D部分：黄芪-葛根（2:1比例）对CL2006中Aβ蛋白沉积的影响及其定量分析。
E部分：黄芪-葛根（2:1比例）通过ELISA试剂盒对CL2006和BR5270中ACE1和COX2表达的影响。
表3 显示了不同比例的黄芪（Huangqi）和葛根（Gegen）药物对应用于CL4176菌株的C. elegans后，对Aβ诱导的瘫痪的保护效果。通过测量PT50（即导致一半蠕虫瘫痪所需的时间），评估了药物对的效果。
结论:
本研究结果表明，降糖中药（尤其是其性为“甘”“寒”的中药），可能主要通过滋气补血或解热起到治疗AD的作用，潜在靶点可能是AChE和PTGS2。
降糖中药的潜在抗AD通路可能与“神经递质结合”、“神经元投射膜”、“GPCR活性”、“G蛋白偶联ACh受体活性”和“ACh结合”有关。
此外，研究发现，黄芪-葛根药物对可以通过抑制AChE和PTGS2的活性来改善秀丽隐杆线虫的神经兴奋性，并抑制Aβ沉积（图5）。
这项工作提出了另一种筛选抗AD药物的方法。未来，使用我们的方法，有可能从中药中筛选出更安全有效的抗AD药物。
图 5.黄芪葛根对秀丽隐杆线虫的抗AD机制黄琦-Gegen药物对可提高秀丽隐杆线虫的神经兴奋性，并通过抑制AChE和PTGS2的活性来抑制Aβ沉积。
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