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复旦大学附属中山医院汤其群教授团队
于2024年6月4日
在Science（IF=56.9）发表中药学研究
Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction
青蒿素通过介导 LONP1-CYP11A1 相互作用改善多囊卵巢综合征
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk5382
研究亮点与结论：
青蒿素类药物能有效缓解多囊卵巢综合征相关的症状；
青蒿素类药物直接与 LONP1 结合，抑制卵巢睾酮合成，间接抑制PCOS；
靶向思路：靶向 LONP1-CYP11A1 相互作用干预多囊卵巢综合征（揭示了 LONP1 与 CYP11A1 之间以前未知的相互作用，青蒿素类药物增强了这种相互作用，从而控制雄激素的合成）。
重点摘要
背景：
多囊卵巢综合征 （PCOS） 是一种普遍存在的生殖内分泌疾病，影响 10% 至 13% 的育龄妇女，其特征是高雄激素血症、排卵功能障碍、多囊卵巢形态，并且通常伴有代谢紊乱。
雄激素过量是驱动PCOS表型特征的关键因素。尽管多囊卵巢综合征的患病率很高，但针对这种复杂综合征的药物干预仍面临巨大挑战。
目前可用于PCOS的治疗方案有限，主要针对特定症状的管理。因此，迫切需要制定创新的治疗策略。
RATIONALE：
青蒿素来源于青蒿植物，因其对疟疾的功效而广为人知。
前期研究已证明，青蒿素及其衍生物具有通过激活产热脂肪细胞来增强能量消耗和胰岛素敏感性的能力，从而防止饮食引起的肥胖和代谢紊乱。
在这项研究中，我们通过评估青蒿素衍生物对睾酮水平、发情周期和多囊卵巢形态的影响，探索了青蒿素在啮齿动物 PCOS 样模型和人类 PCOS 患者中的治疗潜力。
使用体外和体内方法，我们研究了青蒿素对卵巢睾酮合成的影响。确定了青蒿素的直接靶点，以阐明青蒿素调节睾酮合成的机制。
结果：
本研究发现：
1、在PCOS样啮齿动物模型中，青蒿素类似物蒿甲醚（ATM）在高雄激素血症、不规则发情周期、多囊卵巢形态和低生育能力方面表现出显著改善。
在大鼠模型中ATM可逆转PCOS样表型
2、青蒿素通过抑制卵巢睾酮合成来抑制高雄激素血症。（相对定量蛋白质组学分析显示，细胞色素P450家族11亚家族A成员1（CYP11A1）是催化雄激素合成初始步骤的酶，是受青蒿素影响最显著的蛋白质。）
3、青蒿素通过降低CYP11A1，抑制卵巢雄激素合成。在没有CYP11A1的情况下，这种抑制作用减弱了。从机制上讲，青蒿素直接靶向lon肽酶1（LONP1），增强了LONP1与CYP11A1之间的相互作用，促进了LONP1催化的CYP11A1降解。
青蒿素通过下调CYP11A1抑制卵巢甾体生成和睾酮产生
相反，雄激素诱导剂破坏了LONP1和CYP11A1之间的结合;此外，LONP1在PCOS中下调，导致CYP11A1水平升高和雄激素合成增加。
蛋白质对接模拟和随后的功能实验表明，青蒿素对CYP11A1水平的抑制作用很大程度上取决于它们与LONP1蛋白水解结构域的直接结合。与青蒿素的功能一致，LONP1过表达强烈抑制卵巢中雄激素的产生。
青蒿素增强了LONP1和CYP11A1之间的相互作用
LONP1是青蒿素的直接靶点
4、最后，进行了一项初步临床试验，以确认青蒿素对PCOS患者的治疗效果。
19例PCOS患者口服双氢青蒿素治疗12周，结果表明双氢青蒿素可有效改善PCOS患者高雄激素血症，改善多囊卵巢形态，促进月经正常。
双氢青蒿素治疗多囊卵巢综合征的疗效观察
结论及其相关性:
我们的数据表明，青蒿素类药物能有效缓解啮齿类动物模型和人类患者与多囊卵巢综合征相关的症状。
青蒿素类药物直接与 LONP1 结合，启动 LONP1 与 CYP11A1 之间的相互作用，进而促进 CYP11A1 的降解，从而抑制卵巢雄激素的合成，抑制多囊卵巢综合征。相反，雄激素诱导剂会破坏 LONP1 与 CYP11A1 的相互作用，加重多囊卵巢综合征。
总之，本研究的发现凸显了青蒿素作为综合治疗多囊卵巢综合征的有效药物的巨大潜力。
这一发现揭示了 LONP1 与 CYP11A1 之间以前未知的相互作用，青蒿素类药物增强了这种相互作用，从而控制雄激素的合成，这为通过靶向 LONP1-CYP11A1 相互作用干预多囊卵巢综合征开辟了道路。
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