反复发热、腹胀为嘛呢？

作者 | 冉昊，丙三壬

单位 | 遵义医科大学医学与科技学院 

前言

很多疾病可以导致反复发热伴腹胀，比如，消化不良、急性肠炎、胃肠型感冒、急性胰腺炎、肠梗阻、急性胆囊炎、病毒感染、细菌感染……那这一例患者又是什么情况呢？

案例经过

患者，女，76岁，因反复发热8+天入院。8+天前出现无明显诱因反复发热。体温波动在38-38.5℃，温水擦浴后可退热。7+天前出现食欲下降，具体表现为进食后明显腹胀。查体见脾大，余无特殊。

当地医院检验结果：白细胞22.32×10⁹/L，中性粒细胞计数0.08×10⁹/L，淋巴细胞计数22.0×10⁹/L,血红蛋白54g/L,血小板69×10⁹/L。

CRP 94.84mg/L, 铁蛋白1005ng/mL,总胆红素22.3umol/L,直接胆红素4.9umol/L,间接胆红素17.5umol/L,乳酸脱氢酶380. IU/L，PT 15.2s。

胸部CT：1.双肺炎症；2.右肺上叶前段实性结节，炎性结节?建议短期抗炎治疗后复查；3.右肺中叶钙化灶。腹部超声提示泥沙型胆囊结石。

临床初步诊断：①急性白血病、②肺部感染、③胆囊结石。

为进一步诊断结果，后续加做骨髓形态学、流式细胞学、细胞遗传学、分子生物学等检查。

1、血常规：见表1，涂片镜检发现原始幼稚细胞，建议完善相关检查。

表1  血常规结果

2、生化检验：见表2。

表2  生化检验结果

3、骨髓形态学检验：如图1，骨髓涂片粒系异常增生，以原始粒细胞为主，占93%，其形态特点为：

胞体大小不均，多呈圆形或类圆形；胞浆量中等，呈蓝色，无或含少许颗粒，并见Auer小体；胞核类圆形，可见凹陷、折叠及肾形；核质呈细颗粒状；核仁可见2-5个。红系增生受抑。成熟红细胞形态大致正常。淋巴细胞占2%。全片共见巨核细胞约4个，其中幼巨1个，颗巨3个；血小板散在可见。

血象：白细胞分布多，分类见大量原始细胞，并见幼粒及幼红，成熟红细胞形态大致正常，血小板散在可见。

化学染色：Pox染色：原始细胞阳性100% Pas染色：原始细胞阳性80%，呈细颗粒状反应。

图1   骨髓涂片形态（瑞氏染色，1000×）

结论：骨髓穿刺检查考虑AML-M1，建议结合流式，遗传学及分子生物学等检查综合考虑。

4、流式细胞学：如图2-4，在本次实验检测范围内，原始区域细胞(R3)占全部有核细胞的92.33%，比例高，表达CD13、CD33、CD38、CD117、CD11c，不表达CD5、CD7、CD9、CD10、CD14、CD15、CD16、CD19、CD34、CD36、CD56、CD64、CD123、CD11b、HLA- DR.粒细胞(R4)占全部有核细胞的0.46%，主要为成熟中性粒细胞。

流式考虑:急性髓系白血病(AML)免疫表型。请结合临床及其它实验室检查综合诊断。

图2  流式结果图

图3  流式结果图

图4 流式结论

5、白血病融合基因、基因突变检测：如图5，基因突变检测提示FLT3-ITD、IDH1-R123、NPM1-11EXON基因突变。如图6，白血病融合基因检测提示HOX11和WT1阳性。

图5  基因突变检测结果

图6  白血病融合基因检测结果

6、染色体核型检查：46，XX。

7、荧光原位杂交（FISH):CBFβ-MYH11、BCR-ABL、AML-ETO阴性。

案例分析

患者反复发热入院，血常规见三系下降，重度贫血，涂片可见大量原始细胞（而不是少），并见幼粒及幼红细胞，这提示需要考虑血液系统疾病，白血病的可能性大。

于是患者做了骨髓穿刺，取骨髓做涂片形态学检查、流式细胞术及分子生物学、遗传学检测。

骨髓涂片见原始粒细胞为主，占93%，可见Auer小体，原始细胞Pox染色100%阳性。

流式原始区域细胞占全部有核细胞的92.33%，表达CD13、CD33、CD38、CD117等粒系标志，不表达CD3、CD5、CD7、CD9、CD19、CD16、CD56等淋系标志，不表达CD14、CD64、HLA-DR等单核标志，不表达CD123、CD11b等嗜碱性粒细胞标志，也不表达CD34、CD36。

从形态和流式结果来看，高度怀疑AML-M1。这种疾病是骨髓中存在高比例幼稚细胞且不存在向更加成熟的粒细胞成熟的证据，原始细胞在有核细胞中＞90%，cMPO＞3%或存在Auer小体，有核细胞中成熟粒细胞＜10%，在AML中占4%-10%^[1]。

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病类型，占所有白血病患者的半数以上，起病急骤凶险， 如果不及时治疗，会迅速恶化，生存期较短。中国也是全球AML患者数量最多的国家之一，每年新发患者约4万。

AML在30岁以下的人群中发病率较低， 之后随年龄逐渐升高，在70岁以上的老年人群中发病率最高,中位发病年龄68岁。由于AML起病隐匿、病情危重,早期发现和尽早开始治疗就显得尤为重要。

患者基因突变与融合检测项目提示FLT3-ITD、IDH1-R123、NPM1-11EXON基因突变，HOX11和WT1阳性。HOX11基因位于10q24，由t（7；10）（q35;q24）和t（10；14）（q24；q11）易位或作为MLL基因的靶基因导致其活化，是homebox家族成员之一。^[2] 

HOX11基因又称同源基因或同源异型基因,HOX11基因阳性是指原癌基因HOX11异常活化的情况。HOX11基因负责编码转录因子，在正常的T细胞中检测不到HOX11基因。

肾母细胞瘤基因1(Wilm's tumor gene1,WT1)具有抑癌基因和原癌基因的双重功能,是一种有效的转录调控因子,在细胞凋亡、存活及促进细胞增殖、生长、转移、分化和发育等方面起着至关重要的作用；

在80%～90%的AML患者骨髓和外周血存在高表达,目前已作为AML患者微小残留病(MRD)监测的指标之一,在AML的免疫治疗方面也具有前景^[3]。

FLT3-ITD突变又叫FMS样酪氨酸激酶3近膜结构域的内部串联重复突变。它是FLT3基因中的一种突变类型，这种突变会导致蛋白功能异常，常在急性髓系白血病（AML）中发现。

它会导致白血病细胞的过度增殖和分化异常，有研究表明，FLT3-ITD突变阳性的急性白血病患者对常规化疗药物的敏感性较低，容易复发和耐药。

因为IDH1基因编码的酶是参与细胞能量代谢和氧化还原过程的关键酶之一，IDH1-R132突变会影响酶的结构和功能，使得其活性发生异常变化，进而干扰细胞的正常代谢和功能，对肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等生物学功能产生影响。

NPM1基因定位于染色体5q35，编码一种在人体各组织细胞中广泛表达的核质穿梭蛋白，这种蛋白参与核糖体的装配。NPM1基因突变在急性髓系白血病（AML）中较为常见，特别是在染色体核型正常的AML患者中，其发生率约为47%～64%，且以中老年为主。

除了M3、M4Eo和M7这几种亚型，NPM1突变还见于FAB分型中的其他所有亚型，其中M4和M5发生的比例最高。伴有NPM1基因突变的患者通常骨髓原始细胞比例高、CD34表达降低或缺失等特点。同时，NPM1突变如果伴随FLT3-ITD等其他突变，还会影响患者的预后。

综合以上检查检验及病史，根据2022版WHO对AML和相关髓系前体细胞肿瘤分类，诊断为AML伴NPM1、FLT3-ITD、IDH1基因突变^[4]。

总结

本次案例由血常规提示三系减少，散点图异常涂片镜检见大量原始细胞，结合患者反复发热等症状，考虑血液系统疾病，并行骨髓形态学、流式细胞学、细胞遗传学、分子生物学等检查，综合诊断为AML伴NPM1、FLT3-ITD、IDH1基因突变。

参考文献

[1]夏薇，陈婷梅.临床血液学检验技术.第六版.北京：人民卫生出版社，2012

[2]阳洁,陈宏.急性髓系白血病患者HOX11基因的表达及意义[J].肿瘤防治研究,2015,42(05):478-480.

[3]WT1基因在AML中的意义[J]. 王晓亮;李丽梅.中国医药生物技术,2022(01)

[4]Yao, Y., Zhou, Y., Zhuo, N. et al. Co-mutation landscape and its prognostic impact on newly diagnosed adult patients with NPM1-mutated de novo acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 14, 118 (2024).